我們不能讓昨天的爭(zhēng)議破壞我們對(duì)明天治療方法的追求。

過去一年，迷幻藥坐了一趟過山車。

原本市場(chǎng)都期待著Lykos Therapeutics遞交的MDMA輔助治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）的新藥申請(qǐng)，能夠獲得FDA的批準(zhǔn)，進(jìn)而開始迷幻藥元年。

然而，2024年6月，F(xiàn)DA精神藥物咨詢委員會(huì)以10:1的票數(shù)認(rèn)定“療效風(fēng)險(xiǎn)比不達(dá)標(biāo)”，更以9:2的票數(shù)質(zhì)疑其有效性。兩個(gè)月后，F(xiàn)DA正式發(fā)出拒絕函（CRL），要求Lykos追加三期臨床試驗(yàn)。

上市失敗后，Lykos決定裁員75%，迷幻藥賽道驟然冰封。

希望總在絕望中萌芽。2025年上半年，Compass Pathways的裸蓋菇素療法COMP360和Beckley/Atai的短效致幻劑BPL-003先后公布關(guān)鍵數(shù)據(jù)，盡管華爾街反應(yīng)不一，但這依然重新點(diǎn)燃了人們對(duì)迷幻藥領(lǐng)域的興趣。

加上FDA的監(jiān)管態(tài)度轉(zhuǎn)變，也讓人們對(duì)于迷幻藥率先破冰抑郁癥抱有期望。

然而，Lykos的挫敗揭示了一個(gè)殘酷真相：數(shù)據(jù)與倫理的每一道裂縫，都可能讓十余年努力歸零。更深層的困局還在于，若市場(chǎng)始終戴著“歷史偏見”的枷鎖審視新事物，無數(shù)挽救生命的機(jī)遇將在質(zhì)疑中被提前扼殺。

要打破困局，不僅新技術(shù)必須拿出足夠強(qiáng)的數(shù)據(jù)，市場(chǎng)也需要打破對(duì)一些新技術(shù)的刻板印象。過去我們討論較多的mRNA如此，迷幻藥也如此。

/ 01 /Lykos從巔峰到谷底

MDMA（俗稱搖頭丸）是一種主要通過誘導(dǎo)突觸前轉(zhuǎn)運(yùn)體構(gòu)象變化，以促進(jìn)單胺再攝取抑制和釋放的化合物，可有效調(diào)節(jié)恐懼記憶再鞏固，增強(qiáng)恐懼消退并促進(jìn)開放和親社會(huì)行為。

早在2017年，MDMA便獲得了FDA授予的突破性療法認(rèn)定。2023年12月，Lykos（向FDA提交了MDMA輔助治療PTSD的新藥申請(qǐng)，2024年2月申請(qǐng)獲受理且授予這一申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)資格。

這是首款申請(qǐng)上市的首款迷幻藥輔助療法，標(biāo)志著迷幻藥研究領(lǐng)域的一個(gè)開創(chuàng)性時(shí)刻。

市場(chǎng)熱情瞬間點(diǎn)燃，Lykos也由此完成了1億美元的融資，商業(yè)化團(tuán)隊(duì)急速擴(kuò)張，各州游說緊鑼密鼓。

Lykos的信心源自兩點(diǎn)。一方面，PTSD新療法存在巨大的臨床需求。美國(guó)有超過1300萬人患有PTSD，根據(jù)Lykos的說法，40%至60%的患者從未獲得緩解。

另一方面，Lykos也拿出了臨床數(shù)據(jù)。FDA審查的數(shù)據(jù)主要來自Lykos開展的六項(xiàng)2期研究，兩項(xiàng)關(guān)鍵的3期研究和一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究。與接受安慰劑和心理干預(yù)的患者相比，這兩項(xiàng)試驗(yàn)都達(dá)到了PTSD癥狀改善的主要終點(diǎn)。

然而，F(xiàn)DA精神藥物咨詢委員會(huì)卻并不買賬，提出兩點(diǎn)質(zhì)疑，并以壓倒性的票數(shù)反對(duì)MDMA批準(zhǔn)。

其一，現(xiàn)有數(shù)據(jù)并未證明該產(chǎn)品能有效治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。委員會(huì)指出，MDMA作為心理治療的一種輔助療法，試驗(yàn)方案中并沒有量化心理治療師的質(zhì)量，因此對(duì)實(shí)際療效并不能有效判定是哪一部分具有效果。

其二，大部分成員認(rèn)為，即便實(shí)施了REMS計(jì)劃以更嚴(yán)格地控制其使用，該療法的益處也不會(huì)超過其風(fēng)險(xiǎn)。FDA在其簡(jiǎn)報(bào)文件中寫道：有幾個(gè)因素使這些數(shù)據(jù)難以解釋，并使該申請(qǐng)的效益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估復(fù)雜化。另外，包括血壓和脈搏的增加，以及濫用的可能性等安全性問題也未完全說明。

在委員會(huì)召開之前，非營(yíng)利組織臨床與經(jīng)濟(jì)評(píng)估研究所發(fā)布了一份報(bào)告，強(qiáng)調(diào)了Lykos數(shù)據(jù)中的安慰劑偏見和道德問題。盡管Lykos的治療師和試驗(yàn)參與者反駁了這些批評(píng)，但仍引發(fā)一系列爭(zhēng)議。

兩個(gè)月后，F(xiàn)DA做出了與委員會(huì)一致的決定，要求Lykos進(jìn)行額外的三期臨床，進(jìn)一步確認(rèn)安全性和有效性。

就在FDA拒絕的第二天，《精神藥理學(xué)》雜志撤回了此三篇此前關(guān)于MDMA輔助心理治療的論文，原因是“不道德行為”在出版前未披露。這也動(dòng)搖著其科學(xué)信譽(yù)。

從信心滿滿到希望被擊碎，Lykos很快宣布將裁員75%，創(chuàng)始人Rick Doblin也辭去董事會(huì)職務(wù)。這一動(dòng)作，或許意味著FDA要求的額外三期臨床，遙遙無期。

/ 02 /重新燃起希望

關(guān)于MDMA的審批，曾被視為一項(xiàng)世紀(jì)審查，原因在于，這是FDA首次考慮將迷幻藥用于醫(yī)療用途。

一旦FDA開了綠燈，將徹底、迅速扭轉(zhuǎn)市場(chǎng)預(yù)期。但很可惜，MDMA闖關(guān)失敗。這也給迷幻藥賽道破了一大盆冷水，市場(chǎng)熱情迅速消退。

希望總在絕望中萌芽。當(dāng)PTSD領(lǐng)域陷入沉寂，抑郁癥戰(zhàn)線卻傳來捷報(bào)。

6月底，Compass Pathways公布裸蓋菇素療法COMP360治療難治性抑郁癥（TRD）兩項(xiàng)三期試驗(yàn)中的第一批備受期待的數(shù)據(jù)：治療6周后，患者抑郁評(píng)分（MADRS）較安慰劑降低3.6分，達(dá)到主要終點(diǎn)。

Compass稱這一結(jié)果“具有臨床意義”和“高度統(tǒng)計(jì)意義”，海外分析師也認(rèn)為這些數(shù)據(jù)為其申請(qǐng)上市掃清了障礙。

然而，或許是公司發(fā)布的數(shù)據(jù)有限，未披露安慰劑組及更多安全性數(shù)據(jù)，導(dǎo)致華爾街用腳投票。數(shù)據(jù)發(fā)布后，Compass股價(jià)反而暴跌30%。

對(duì)此，公司首席醫(yī)療官Guy Goodwin表示，其認(rèn)為市場(chǎng)誤讀了統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，預(yù)期有所偏差。二期臨床上，Compass在MADRS上減少了4.2點(diǎn)，在市場(chǎng)眼中三期臨床未能復(fù)制這一點(diǎn)。然而，Guy Goodwin表示，“3.6和4.2在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有顯著差異，但這并非旁觀者所看的方式”。

真正讓華爾街為之興奮的則是Beckley Psytech/Atai隨后發(fā)布的BPL-003治療TRD的二期臨床數(shù)據(jù)。

BPL-003是甲氧色胺苯甲酸鹽鼻噴制劑，屬色胺類致幻劑。數(shù)據(jù)顯示，接受12毫克BPL-003治療29天后的患者在MADRS上的分?jǐn)?shù)比基線下降了11.1分，8毫克的低劑量水平也優(yōu)于對(duì)照治療。值得注意的是，第8周療效依舊顯著，8毫克和12毫克的劑量能夠在57天內(nèi)保持MADRS分?jǐn)?shù)降低10.8分和10.2分，同期，對(duì)照組的分?jǐn)?shù)僅下降5.2分。

安全性表現(xiàn)也不錯(cuò)。幾乎所有治療出現(xiàn)的不良事件都是輕度或中度的，且沒有自殺意圖或行為的案例。

Jefferies分析師表示，BPL-003在耐藥性抑郁癥中顯示出“強(qiáng)健”的療效數(shù)據(jù)，并指出，BPL-003可能會(huì)達(dá)到10億美元的銷售峰值。

同時(shí)，考慮到FDA專員 Marty Makary 在5月采訪中明確表示，將 “快速、高效審查” 致幻劑試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并推出 “專員國(guó)家優(yōu)先憑證計(jì)劃”，將部分藥物的新藥申請(qǐng)審評(píng)周期從10-12 個(gè)月縮短至1-2 個(gè)月。

HHS部長(zhǎng)Robert F. Kennedy, Jr.此前也表示支持迷幻藥，甚至指責(zé)FDA“壓制”了這些治療方法。

在市場(chǎng)眼中，BPL-003針對(duì)的TRD屬于 “美國(guó)公共衛(wèi)生危機(jī)”，有望納入該計(jì)劃，加速上市。也正因此，數(shù)據(jù)公布后，Atai股價(jià)大漲超20%。

/ 03 /一條艱難的道路

迷幻藥的破冰之火，正從抑郁癥領(lǐng)域重新點(diǎn)燃。

6月底，抑郁癥迷幻藥開發(fā)藥企Cybin與High Trail Situations LLC達(dá)成可轉(zhuǎn)換債務(wù)協(xié)議，后者為其下一代迷幻療法提供5億美元的融資。資本又開始了新的押注。

無論COMP360還是BPL-003以及其他在研的迷幻藥，誰能率先獲批監(jiān)管批準(zhǔn)很重要，但面對(duì)Lykos的失敗，市場(chǎng)不得不期盼更多。

BPL-003的優(yōu)勢(shì)在于其較短的致幻持續(xù)時(shí)間（約1-2小時(shí)），而Compass的裸蓋菇素療法需患者在診所監(jiān)護(hù)6-8小時(shí)。從商業(yè)化角度看，短時(shí)程給藥更易被醫(yī)療機(jī)構(gòu)和患者接受。

但它們的一個(gè)共同障礙還在于，目前數(shù)據(jù)隨訪期普遍較短（COMP360僅6周，BPL-003為29天）。加州大學(xué)舊金山分校教授Jennifer Mitchell指出：“若單次給藥僅維持3-6周療效，其成本（包括診所監(jiān)護(hù)和人員培訓(xùn)）將遠(yuǎn)超價(jià)值；若能持續(xù)2年，才具備商業(yè)可行性。”

因此，Compass和Beckley的遠(yuǎn)期數(shù)據(jù)至關(guān)重要。正如Stifel分析師Paul Matteis所說，投資者需要看到質(zhì)的飛躍，而非量的改進(jìn)。

顯然，市場(chǎng)對(duì)迷幻藥的商業(yè)潛力和可行性仍有很多懷疑。目前看，市場(chǎng)仍需等待。若2026年數(shù)據(jù)驗(yàn)證療效持續(xù)半年以上，首款迷幻藥或于2030年前獲批；反之，資本熱潮可能再度退潮。

除此之外，圍繞Lykos的安慰劑偏見和道德爭(zhēng)議，則提醒著我們迷幻藥的開發(fā)本質(zhì)仍是一個(gè)令人擔(dān)憂的過程。由于藥物致幻的特性，會(huì)使患者處于弱勢(shì)地位，這導(dǎo)致藥物本身幾乎不可能避免諸多指控或是擔(dān)憂。

關(guān)于有效使用這種治療所需的具體條件仍存在許多問題，即使是最支持的專家也對(duì)這種治療的局限性提出警告，即迷幻藥有好處，但需要認(rèn)真查看每一種療法的安全性和有效性，必須小心又小心，不要把這些東西當(dāng)作靈丹妙藥。

此外，藥物分類仍是攔路虎。MDMA、裸蓋菇素目前均屬“一級(jí)管控物質(zhì)”（與海洛因同級(jí)），獲批后需DEA重新分類。盡管拜登政府計(jì)劃將大麻降為三級(jí)管制，但各州政策差異可能造成準(zhǔn)入壁壘。

這意味著，迷幻藥不僅要跨越科學(xué)驗(yàn)證的高峰，更要在污名化的認(rèn)知沼澤中艱難跋涉。某種程度上，這與mRNA技術(shù)當(dāng)前的遭遇相似，在科學(xué)家為抗擊癌癥而探索mRNA無限可能之際，公眾對(duì)“基因改造”的本能恐懼筑起認(rèn)知高墻。

但在生物科技大航海時(shí)代，這種困局需要被打破。

       原文標(biāo)題 : 是時(shí)候打破對(duì)迷幻藥的刻板印象了