在乳腺癌領(lǐng)域，HER2陽(yáng)性曾像一張“幸運(yùn)門(mén)票”。

拿到門(mén)票，意味著患者有機(jī)會(huì)接受曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、TKI藥物拉帕替尼以及T-DM1這類(lèi)HER2 ADC的治療，生存期顯著優(yōu)于化療時(shí)代。

然而，這種幸運(yùn)背后隱藏著不可忽視的不幸群體，HER2低表達(dá)、超低表達(dá)患者。由于患者HER2表達(dá)不夠高，無(wú)數(shù)臨床嘗試均以失敗告終，單抗、TKI先后折戟，第一代ADC也鎩羽而歸。

這類(lèi)患者長(zhǎng)期被排斥于靶向治療大門(mén)之外，只能接受化療或內(nèi)分泌等傳統(tǒng)治療，陷入治療效果弱、生存率低迷的困境。

直到 DS-8201橫空出世，HER2低表達(dá)乳腺癌終于迎來(lái)轉(zhuǎn)機(jī)，還一并推開(kāi)了HER2表達(dá)的“三分類(lèi)”時(shí)代。

ADC帶來(lái)的變革，正重塑整個(gè)乳腺癌治療版圖，還有可能改寫(xiě)更多癌種的治療規(guī)則。

當(dāng)然，這也只是開(kāi)始。AKT抑制劑、PD-1/VEGF多抗甚至多肽偶聯(lián)藥物，以及ADC聯(lián)用機(jī)制正在為HER2低表達(dá)患者，帶去更多希望。

一場(chǎng)足以席卷整個(gè)腫瘤領(lǐng)域、顛覆數(shù)十年認(rèn)知的革命，早已拉開(kāi)序幕。

/ 01 / 不可忽視的患者群體

乳腺癌作為女性第一大癌種，死亡率居高不下，其治療策略高度依賴(lài)分子分型，而HER2表達(dá)是其中的關(guān)鍵分型依據(jù)。

過(guò)去，乳腺癌只被簡(jiǎn)單劃分為“HER2陽(yáng)性（IHC 3+或IHC2+/ISH+）”與“HER2陰性”兩類(lèi)，而處于夾層中的“HER2低表達(dá)”人群（IHC1+或IHC2+但I(xiàn)SH陰性的群體），卻長(zhǎng)期被排除在精準(zhǔn)治療體系之外，沒(méi)有靶向藥能精準(zhǔn)覆蓋他們。

但這是一個(gè)比HER2陽(yáng)性患者，更大的群體，臨床存在極大未滿足的需求。

最新研究顯示，HER2低表達(dá)（不包括HER-0）占所有乳腺癌患者的45%-55%。在目前已知最大樣本量研究中（113.6萬(wàn)名患者），HER2低表達(dá)占比高達(dá)65.5%，即便在三陰性乳腺癌（TNBC）中也有不低于32%的比例。

相比之下，HER2陽(yáng)性患者僅占15%-20%。也就是說(shuō)，HER2低表達(dá)人群是陽(yáng)性患者的3-4倍，卻長(zhǎng)期面臨無(wú)藥可用的困境。

這導(dǎo)致，這一龐大群體的生存預(yù)后普遍不佳，雖然部分患者可通過(guò)激素治療（CDK4/6）延緩病程，但療效易受耐藥限制。

真實(shí)世界研究顯示，約有21%-40%的HR+/HER-2患者對(duì)CDK4/6聯(lián)合化療的治療方案存在原發(fā)性耐藥。

對(duì)于一線CDK4/6抑制劑進(jìn)展后，尤其是PFS＜12個(gè)月的快速進(jìn)展后的患者，治療選擇極少。此外，化療和內(nèi)分泌治療藥物的廣泛應(yīng)用還需面對(duì)安全性挑戰(zhàn)。如哌柏西利和瑞波西利導(dǎo)致較強(qiáng)血液性毒性，阿西貝利引起較嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)，以及所有藥物在肝損傷以及腎損傷的不良表現(xiàn)。

對(duì)于HR-的HER2低表達(dá)患者，基本只能借助化療和免疫治療，臨床結(jié)局明顯劣于HR+人群。

事實(shí)上，面對(duì)如此龐大且迫切的臨床需求，醫(yī)學(xué)界并非沒(méi)有嘗試，但大多以失敗告終。

在靶向治療上，起初，研究人員也嘗試HER2靶向治療低表達(dá)乳腺癌。

一項(xiàng)2期研究納入了79例HER2低表達(dá)患者，帕妥珠單抗治療后ORR僅為2.5%。另一款單抗瑪吉妥昔單抗甚至未觀察到抗腫瘤信號(hào)。

TKI同樣折戟。針對(duì)拉帕替尼的兩項(xiàng)3期臨床研究EGF100151（卡培他濱±拉帕替尼治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌）和EGF30001（紫杉類(lèi)±拉帕替尼治療HER2陰性/未知狀態(tài)轉(zhuǎn)移性乳腺癌）的聯(lián)合分析顯示，拉帕替尼聯(lián)合化療相比單獨(dú)化療在HER2低表達(dá)患者中的PFS獲益并無(wú)顯著差異（p=0.88）。第一代ADC藥物T-DM1也未能改變HER2低表達(dá)乳腺癌的生存結(jié)局。

直到DS-8201的出現(xiàn)，推動(dòng)HER2低表達(dá)乳腺癌進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代。

/ 02 / DS-8201的破局

2022年ASCO大會(huì)上，DS-8201帶來(lái)了一項(xiàng)劃時(shí)代的臨床數(shù)據(jù)——對(duì)HER2低表達(dá)乳腺癌患者有效。

3期DB-04研究顯示，DS-8201組的ORR高達(dá)52.6%，PFS為10.1個(gè)月，而對(duì)照組的傳統(tǒng)化療僅為16.3%和5.4個(gè)月。

相較于既往HER2靶向藥物治療幾乎無(wú)獲益，ORR普遍<10%，DS-8201實(shí)現(xiàn)了突破性療效，首次在臨床實(shí)質(zhì)性改善了這一人群的生存預(yù)后。

同年，DS-8201正式獲FDA批準(zhǔn)，用于治療HER2低表達(dá)的不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，成為全球首個(gè)獲批的用于HER2低表達(dá)患者的靶向藥物

更具意義的是，這項(xiàng)研究將HER2從“陽(yáng)性vs陰性”的二分類(lèi)擴(kuò)展為“陽(yáng)性、低表達(dá)、陰性”的三分法，推動(dòng)乳腺癌精準(zhǔn)治療體系的再劃分。

無(wú)論是NCCN等全球權(quán)威指南更新，還是NMPA的迅速跟進(jìn)，可以明確的是，DS-8201已經(jīng)成為HER2低表達(dá)乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療選項(xiàng)。

驚喜還在繼續(xù)�；�于DB-06研究，今年1月27日，DS-8201再次獲得FDA批準(zhǔn)，用于不可切除或轉(zhuǎn)移性HR+、HER2低或HER2超低乳腺癌的成年患者。

在未接受化療的HER2低或HER2超低轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的整體試驗(yàn)人群中，DS-8201與化療相比，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了36%。該結(jié)果提示，傳統(tǒng)HER2陰性分型下的很大部分患者，已經(jīng)被納入DS-8201治療的射程之內(nèi)。

DS-8201的成功得益于其獨(dú)特的分子設(shè)計(jì)。與傳統(tǒng)ADC如T-DM1相比，DS-8201載藥量（DAR）更高（8:1 vs 3.5:1），使用的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（DXd）毒性強(qiáng)、穿膜性強(qiáng)，能實(shí)現(xiàn)“旁觀者效應(yīng)”，對(duì)HER2表達(dá)不均一或較低的腫瘤細(xì)胞仍具有殺傷力。

同時(shí)，DS-8201采用腫瘤特異性可裂解連接子，確保毒素在腫瘤微環(huán)境中精準(zhǔn)釋放。

這些機(jī)制設(shè)計(jì)，使得DS-8201不斷突破HER2表達(dá)的下限門(mén)檻，重新界定可治療人群的邊界。

/ 03 / 搶灘新藍(lán)海

DS-8201的破局，點(diǎn)燃了HER2低表達(dá)靶向治療的研發(fā)熱情，從大型MNC到國(guó)內(nèi)生物技術(shù)公司，紛紛搶灘這片新藍(lán)海。 

而阿斯利康作為領(lǐng)跑者，正構(gòu)建覆蓋不同機(jī)制、不同人群的完整解決方案。

在內(nèi)分泌聯(lián)合治療領(lǐng)域，阿斯利康的AKT抑制劑TRUQAP與內(nèi)分泌治療的組合，為CDK4/6耐藥后的HR+/HER2-low患者提供了新路徑。甚至在TNBC中，阿斯利康正推進(jìn)多種聯(lián)合策略，探索HER2低表達(dá)靶向治療的可能。包括Dato-DXd聯(lián)合Imfinzi的免疫+ADC組合，以及小分子靶向藥物與化療的聯(lián)用，試圖打開(kāi)HER2低表達(dá)窗口，突破當(dāng)前TNBC治療的瓶頸。

而在ADC領(lǐng)域，其研發(fā)的HER3 ADC藥物Patritumab deruxtecan（HER3 DXd），在HR+/HER2-low乳腺癌的2期臨床中展現(xiàn)出突出療效（ORR 53.5%，mPFS 9.4個(gè)月），針對(duì)的正是HER2低表達(dá)組中HER3高表達(dá)的亞型。

DS-8201則是加速向治療前線推進(jìn)，甚至早期輔助治療階段。乳腺癌之外，阿斯利康也在嘗試將DS-8201拓展至更多適應(yīng)癥。數(shù)據(jù)顯示，在HER2低表達(dá)胃癌中，DS-8201的ORR可達(dá)30%以上，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)化療的10%-15%。

HER2低表達(dá)領(lǐng)域，中國(guó)藥企也快速跟進(jìn)。比如榮昌生物的RC48，最初其最初獲批用于HER2過(guò)表達(dá)的胃癌與乳腺癌，近年開(kāi)始積極延伸至HER2低表達(dá)人群。

2024年6月，其用于治療HER2低表達(dá)的晚期乳腺癌的新適應(yīng)癥申報(bào)獲CDE受理。該適應(yīng)癥人群為既往接受過(guò)至少一種系統(tǒng)治療，或輔助治療期完成后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，正對(duì)DS-8201的主要獲益人群。

恒瑞醫(yī)藥、科倫藥業(yè)等也已進(jìn)入HER2 ADC研發(fā)賽道，通過(guò)不同ADC設(shè)計(jì)方向，包括非傳統(tǒng)payload、超高DAR設(shè)計(jì)、甚至雙抗+ADC融合形式，力求在療效、安全性或適應(yīng)癥拓展方面實(shí)現(xiàn)差異化突圍。

另外，康寧杰瑞的JSKN003已經(jīng)在國(guó)內(nèi)啟動(dòng)HER2低表達(dá)乳腺癌3期臨床，是全球首個(gè)進(jìn)入3期臨床的HER2雙抗ADC。

除了HER2和TROP2，更多靶點(diǎn)的ADC也在HER2低表達(dá)乳腺癌領(lǐng)域進(jìn)行探索。靶向Nectin-4的Enfortumab vedotin及靶向LIV-1的ladiratuzumab的在HER2-low治療的早期探索正在積極開(kāi)展中。

更關(guān)鍵的是，HER2低表達(dá)腫瘤治療這片廣闊的藍(lán)海中，ADC藥物只是其中重要的一環(huán)。

AKT抑制劑、PD-1/VEGF多抗、甚至多肽偶聯(lián)藥物也進(jìn)入HER2-low人群的探索性研究，布局覆蓋從HR+耐藥到TNBC多個(gè)亞型。

聯(lián)合策略也在成為新的戰(zhàn)場(chǎng)，比如HLX22（HER2單抗）聯(lián)合DS-8201增強(qiáng)靶向殺傷（NCT06832202），西達(dá)本胺+PD-1+安羅替尼重塑敏感性（NCT06547476），HER3-DXd聯(lián)合奧拉帕利解決耐藥（NCT06298084）…

盡管還有待時(shí)間的驗(yàn)證，但是這讓我們看到，從低表達(dá)到超低表達(dá)，從單藥到聯(lián)合治療，從乳腺癌到更多瘤種，HER2靶點(diǎn)的“潛力”還在不斷深挖。

換句話說(shuō)，這場(chǎng)HER2低表達(dá)之戰(zhàn)并未結(jié)束，只是ADC引領(lǐng)下一階段精準(zhǔn)治療的一個(gè)開(kāi)始。在這個(gè)過(guò)程中，有一點(diǎn)已經(jīng)明確，人類(lèi)在抗癌道路上，又踏出了跨越歷史的一步。

       原文標(biāo)題 : 破局HER2低表達(dá)困境，ADC只是開(kāi)始