引言

今天我們要重點聊聊適應(yīng)性免疫系統(tǒng)里最重要的成員之一：B細胞。像所有血細胞一樣，B 細胞來源于骨髓，從干細胞中分化而來。在人類的整個生命周期中，每天大約能夠產(chǎn)生10億個B細胞，即使是老年人也能源源不斷產(chǎn)生新的B細胞。

在B細胞的表面有一個重要的結(jié)構(gòu)，B細胞受體（BCR），它們的結(jié)構(gòu)與抗體分子幾乎相同，唯一的區(qū)別是抗體的重鏈末端缺乏錨定于細胞膜的蛋白序列。由于缺乏這種序列，抗體分子不能夠錨定在B細胞表面，而會被運出B細胞，從而自由地到達全身各處行使職責。 

B細胞受體：組合的藝術(shù)

BCR由兩種蛋白質(zhì)組成，重鏈和輕鏈，每一種蛋白質(zhì)都由特定的基因片段編碼而來。編碼形成重鏈的基因片段位于第14號染色體上，我們知道每個B細胞都有兩條14號染色體，一條來自于你的母親，一條來自于你的父親，而每個B細胞只能產(chǎn)生一種BCR或抗體，這就帶來了一個問題：當有兩組重鏈基因片段時，B細胞該如何選擇讓哪一組重鏈基因片段表達呢？

進化給出了一個絕妙的方案，兩條染色體各自進行基因重排，首先選擇一個可能的D和J片段，然后通過刪除他們之間的DNA序列將他們兩個片段相連接，然后再從眾多V片段中選擇其中一個V片段，通過刪除V片段與DJ片段之間的DNA序列將V片段連接到DJ片段上。緊挨著J片段的是編碼各種恒定區(qū)的基因片段。所選擇的 V、D、J 基因片段和恒定區(qū)基因片段在14號染色體上彼此相鄰。

接下來，必須對重排的基因進行檢測。我們知道，當核糖體遇到三個終止密碼子中的任何一個時，蛋白質(zhì)翻譯將停止，因此如果基因片段沒有正確地連在一起，蛋白質(zhì)翻譯體系就遇到終止密碼子，并終止蛋白質(zhì)翻譯過程。如果其中一條染色體發(fā)生了正確的重排，該染色體就可用來構(gòu)建眾鏈蛋白，成功表達的眾鏈蛋白隨后被轉(zhuǎn)運到細胞表面，而結(jié)束的信號會傳遞給另一條染色體，使其停止重排。如果兩條染色體都不能正確組裝基因片段，不能表達受體的B細胞是完全沒用的，因此它會選擇自殺。

這樣每個存活下來的成熟B細胞，都會產(chǎn)生而且只能產(chǎn)生一種特定的BCR，也就是由它最終選定的那一套V D J重鏈基因片段和那一套V J輕鏈基因片段編碼的受體。但是，由于在制造每個B細胞的重鏈和輕鏈時，都采用了這種混搭策略，從成千上萬種V、D、J片段中進行選擇和組合，這就使得不同B細胞表面的受體呈現(xiàn)出極其驚人的多樣性。

BCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

BCR識別了與它匹配的抗原后，要把這種識別信號傳遞到細胞核，但是BCR的重鏈胞內(nèi)部分太短了以至于不能直接傳遞抗原刺激信號。這時候該怎么辦呢？B細胞非常聰明，為使BCR能順利傳遞它所看到的信號，B細胞配備了兩種輔助蛋白，分別是Igα和 Igβ，它們與重鏈蛋白結(jié)合并伸入細胞內(nèi)部。所以實際上，完整的B細胞受體包括兩部分：細胞外能識別抗原但不能傳遞信號的重鏈輕鏈部分，以及能傳遞信號的Igα和Igβ蛋白。

為了產(chǎn)生足夠強的激活信號，B細胞表面上許多BCR必須得緊密聚集到一起。當抗原與B細胞接觸后，B細胞表面的多個BCR復(fù)合物將會與抗原結(jié)合而發(fā)生聚合，我們把這種現(xiàn)象稱為“交聯(lián)”。交聯(lián)主要有幾種情況：第一種，抗原本身有很多相同的表位，BCR就能同時抓住好幾個表位，把自己拉到一起。第二種，很多抗原分子聚集在入侵者表面，比如細菌表面有很多相同的蛋白質(zhì)分子。只要BCR能識別其中一種蛋白質(zhì)的表位，就能把好幾個BCR拉到一起。第三種，BCR結(jié)合到已經(jīng)聚集在一起的抗原表位上，也能被拉到一起。

不管通過哪種方式，BCR的交聯(lián)對于B細胞的激活來說，是絕對必需的！為什么呢？因為只有當足夠多的Igα，Igβ分子聚集在一起時，它們才能有效地與細胞內(nèi)的酶相互作用，啟動一系列的酶聯(lián)反應(yīng)，就像多米諾骨牌一樣，最終把BCR參與的信號傳遞到細胞核。所以，BCR的交聯(lián)是B細胞激活的必要條件。

除B細胞受體及其Igα和Igβ外，B細胞表面還有另一種蛋白質(zhì)也可能在信號傳遞中發(fā)揮重要的作用。這種蛋白質(zhì)是一種補體受體，它能與正在修飾入侵者的補體片段相結(jié)合。因此，對被調(diào)理的抗原而言，B細胞上有兩種能與其結(jié)合的B細胞受體，識別抗原上特異性表位的BCR和識別被修飾抗原的補體受體。被調(diào)理的抗原這時就像一個“鉗夾”，把BCR和補體受體聚集在一起。當BCR和補體受體通過被調(diào)理的抗原以這種方式相交聯(lián)時，BCR所要傳遞的信號被大大地放大了。補體受體對信號傳遞有重要的影響：補體受體參與后，激活B細胞所需的BCR數(shù)量可減少至少100倍。在入侵者進攻的起始階段，可與B細胞受體交聯(lián)的抗原數(shù)量有限時，這個體系的功能尤為重要。通過B細胞的共受體識別被調(diào)理的入侵者，有助于使B細胞對先天免疫系統(tǒng)已經(jīng)確認為危險的抗原更加敏感。

B細胞激活

我們體內(nèi)的大多數(shù)B細胞從來沒有遇見過他們的同源抗原，這些B細胞被我們通俗地稱為初始B細胞。初始B細胞可以通過兩種方式被激活，一種完全依賴于輔助T細胞的幫助，稱為T細胞依賴型激活，一種基本上不依賴T細胞的幫助，稱為非T細胞依賴型激活。

T細胞依賴型激活需要兩種信號。第一種信號由 BCR與相關(guān)的信號分子的聚集而提供，然而第一種信號并不足以激活B細胞，因此需要第二種信號，稱為共刺激信號，這通常由輔助性T細胞提供。目前研究最清楚的共刺激信號是B細胞和輔助T細胞的直接接觸。激活的輔助T細胞表面存在CD40L，B細胞表面存在CD40，當 CD40L 與B細胞表面的CD40 蛋白結(jié)合且BCR已經(jīng)交聯(lián)時，B細胞就被激活，從而開始傳遞刺激信號。

對于某些特定的抗原，初始B細胞可以在很少或沒有T細胞的幫助下就能被激活，這種激活模式稱為非T細胞依賴型激活。這些抗原通常具有重復(fù)的表位，可以交聯(lián)大量的BCR。事實上，大量B細胞受體的聚集作用可以部分取代 CD40L 的共刺激作用。但是，要想完全激活B細胞并產(chǎn)生抗體，對于非T細胞依賴型激活方式而言，還需要一個明確的“危險信號”，這通常通過炎癥環(huán)境或模式識別受體來提供。

非T細胞依賴性激活的優(yōu)點是B細胞無需等待輔助細胞的激活，而可以直接加入戰(zhàn)爭，從而能更快地產(chǎn)生抗體應(yīng)答。此外，輔助T細胞只識別由MHC2類分子提呈的多肽并被激活，如果B細胞的激活必須要依靠輔助T細胞，那么整個適應(yīng)性免疫系統(tǒng)僅能對付蛋白質(zhì)類外來入侵物質(zhì)。因此，大自然設(shè)計出了非T細胞依賴性激活的方式，讓B細胞能夠在沒有輔助T細胞的幫助下也能順利被激活，從而增加了適應(yīng)性免疫系統(tǒng)可以對付的抗原的范圍，不僅包括蛋白質(zhì)，還包括了糖類、脂類和核酸。

B細胞一旦被激活并通過增殖建立起了它們的數(shù)量群，它們就準備好了生命的下一個階段，成熟。成熟可以粗略地分成三個階段：第一個階段是“類型轉(zhuǎn)換”，在這個階段B細胞能改變它所產(chǎn)生的抗體的類型。第二個階段是“體細胞高突變”，在這個階段編碼BCR的重排基因能經(jīng)歷突變和選擇來增加BCR對其同源抗原的親和力，最后一個是“職業(yè)決定”，在此期間B細胞會決定是變成一個抗體工廠，也就是漿細胞，還是成為一個記憶B細胞。

結(jié)語

B細胞是高度專業(yè)化、多樣化的免疫細胞，其核心特征是BCR，通過復(fù)雜的基因重排和選擇機制產(chǎn)生。BCR識別抗原后，通過Igα和Igβ傳遞信號，并且需要交聯(lián)和共刺激信號。 B細胞激活需要嚴格調(diào)控，確保安全性和有效性。它在成熟過程中經(jīng)歷類別轉(zhuǎn)換、親和成熟和命運抉擇三個階段。這一切都展示了適應(yīng)性免疫系統(tǒng)驚人的復(fù)雜性和精妙設(shè)計。

參考書目：《How the immune system works》

       原文標題 : 《How the immune system works》：B細胞概述