“療效數(shù)據(jù)很強，但毒性數(shù)據(jù)也非常強”。

7月17日，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC），拒絕批準葛蘭素史克的 BCMA ADC 藥物Blenrep用于二線聯(lián)合治療復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤。其中最引發(fā)關(guān)注的，便是其毒性問題。

雖然ODAC的意見并不能完全左右FDA，但Blenrep的前景充滿了新變數(shù)。原本，它大概率能成為ADC領(lǐng)域的一段佳話。

2022年11月，Blenrep因確證性III期試驗失敗而黯然退市。

但僅時隔兩年半，Blenrep便憑借聯(lián)合療法頭對頭戰(zhàn)勝標準三聯(lián)療法的成績卷土重來。兩項關(guān)鍵III期試驗（DREAMM-7和DREAMM-8）的勝利，重新證明了其臨床價值。

鑒于不錯的臨床結(jié)果，GSK信心滿滿。今年4月，公司首席商務官uke Miels認為Blenrep的銷售峰值將突破38億美元，甚至指出其目標是替代年銷售額超百億美元的達雷妥尤單抗。

若一切順利，F(xiàn)DA將在2025年7月23日之前就該藥物的潛在批準做出最終決定。但眼下的新變數(shù)，無疑在提醒GSK：現(xiàn)實永遠比理想殘酷。

這也給火熱的ADC領(lǐng)域提了個醒：療效并非一切。

/ 01 / GSK的底氣

原本，兩項III期臨床DREAMM-7、DREAMM-8，讓GSK無比樂觀。

具體來說，在DREAMM-7試驗中，與達雷妥尤單抗聯(lián)合硼替佐米加地塞米松療法（BVd）相比，Blenrep聯(lián)合BVd療法的中位PFS幾乎增加了兩倍（36.6個月vs 13.4個月），該聯(lián)合療法將死亡風險降低了42%，三年生存率為74%，對照組為60%。

在DREAMM-8試驗中，錯過了OS終點，但Blenrep聯(lián)合泊馬度胺加地塞米松（BPd），對比硼替佐米聯(lián)合BPd，在近21.8個月中位隨訪中，Blenrep聯(lián)合治療組的中位PFS（未達到）優(yōu)于對照組（12.7個月）。

基于DREAMM-7、DREAMM-8結(jié)果，GSK認為，Blenrep不僅上岸在即，在短期可能會成為一款超級重磅炸彈，并且在遠期重新定義r/rMM的治療。

這指向一個更為遠大的目標，那就是取代強生的達雷妥尤單抗。DREAMM-7、DREAMM-8試驗成功后，GSK于2024年11月啟動了DREAMM-10研究，將Blenrep聯(lián)合來那度胺和地塞米松對陣達雷妥尤單抗+來那度胺+地塞米松這一黃金方案。

GSK信心十足，“在那里，我們只需要制定劑量和給藥周期設計”，Luke Miels表示。

但對于ADC藥物來說，需要關(guān)注的顯然不只有療效。

/ 02 / “療效數(shù)據(jù)很強，但毒性數(shù)據(jù)也非常強”

ODAC的態(tài)度與GSK呈現(xiàn)出鮮明對立，這一結(jié)果恐怕出乎所有人的意料。

此前在市場看來，唯一可能存疑的是DREAMM-8試驗（因錯失總生存期OS終點），而 DREAMM-7獲得認可幾乎是板上釘釘。

但ODAC的最終投票結(jié)果顯示，DREAMM-7與DREAMM-8的試驗結(jié)果均未獲得全面認可。一方面，這與入組患者的種群構(gòu)成有關(guān)——兩項臨床試驗中美國受試者的比例均不超過 5%，這一點遭到了重點質(zhì)疑。

但更關(guān)鍵的原因，仍在于安全性問題。

Blenrep的毒性問題早已是公開的隱患，尤其是眼毒性，這在DREAMM-7與DREAMM-8兩項試驗中體現(xiàn)得尤為突出。

角膜內(nèi)皮炎（KVA）事件不僅發(fā)生率高，嚴重程度也令人擔憂：DREAMM-7和DREAMM-8 中，分別有77%和78%的患者出現(xiàn)過3-4級KVA事件。

此外，盡管眼部毒性理論上可通過延長輸注間隔、減少劑量等方式進行管理，但實際恢復情況并不理想——KVA事件的復發(fā)率高，且恢復周期漫長。

綜合來看，DREAMM-7與DREAMM-8中患者對預設劑量的耐受性較差：到了第三治療周期，兩項試驗中超過半數(shù)的患者已無法按預定劑量接受治療。

正如一位委員會成員特別指出的：雖然葛蘭素史克提供的療效數(shù)據(jù)“很強”，但毒性數(shù)據(jù) “同樣非常強”，因此他投下了反對票。

/ 03 / 療效不是一切

ODAC雖無法完全左右FDA的最終決定，卻已為ADC領(lǐng)域敲響警鐘：療效并非唯一標尺，在療效與安全性之間找到精準平衡，才是藥物研發(fā)的核心邏輯。

具體到Blenrep，其毒性問題與藥物特性深度綁定。盡管BCMA靶點不在人體眼部表達，但研究已證實，Blenrep可通過巨胞飲作用被角膜上皮細胞攝取，進而誘發(fā)眼部毒性——而角膜上皮細胞更新速度快，對藥物毒性本就更為敏感。

事實上，GSK 原本有機會規(guī)避這一風險。據(jù)FDA透露，雙方曾就此長期存在分歧：FDA曾建議讓更多患者接受低劑量 Blenrep 治療，認為低劑量或許能緩解眼部毒性問題。

但GSK并不認同這一方案，認為低劑量帶來的安全獲益相對有限，且堅持“高起始劑量是誘導深度緩解的關(guān)鍵”，主張后續(xù)若有必要再降低劑量以減少毒性。因為GSK認為這些眼部毒性事件可控，且未必會導致長期視力喪失。

正是這種對風險的僥幸心理，讓GSK錯失了測試更低劑量的機會，也可能因此失去了翻盤的關(guān)鍵籌碼。盡管Blenrep的最終命運尚未可知，但這一事件已足夠讓整個行業(yè)警醒。

畢竟，毒性過大本就是ADC藥物的通病。因靶點介導的遞送特性、載荷的細胞毒性強度、連接子穩(wěn)定性不足等原因，ADC藥物極易陷入毒性失控的困境。

而當下，在 ADC 研發(fā)的熱潮中，部分藥企為迎合市場熱度，可能過度追求療效數(shù)據(jù)的亮眼，卻忽視了安全性與療效的平衡。

短期內(nèi)，這種傾向或許能催生風口，但從長遠來看，無疑是埋下隱患。

       原文標題 : “療效不是一切”，來自GSK的ADC警示