最新研究表明，APOE2 通過(guò)調(diào)控大腦免疫細(xì)胞功能發(fā)揮保護(hù)作用，而 APOE4 則通過(guò)同一機(jī)制增加疾病風(fēng)險(xiǎn)。

倫敦國(guó)王學(xué)院

5月27日

近日發(fā)表于《自然-通訊》（Nature Communications）雜志上的一項(xiàng)新研究揭示了不同載脂蛋白 E （APOE）亞型如何差異性地影響阿爾茨海默病患者小膠質(zhì)細(xì)胞的功能。該研究由倫敦國(guó)王學(xué)院（King's College London，KCL）基礎(chǔ)與臨床神經(jīng)科學(xué)系及英國(guó)失智癥研究所（UK Dementia Research Institute）的 Sarah Marzi 博士和 Kitty Murphy 博士領(lǐng)導(dǎo)，強(qiáng)調(diào)了基于 APOE 基因型開(kāi)發(fā)針對(duì)性干預(yù)措施的必要性。

研究于2025年5月27日發(fā)表在《Nature Communications》（最新影響因子：14.7）雜志上

阿爾茨海默病是英國(guó)最常見(jiàn)的失智癥誘因，65 歲以上人群中每 14 人就有 1 人患病。其病理特征表現(xiàn)為淀粉樣斑塊和 tau 蛋白纏結(jié)的蛋白質(zhì)異常沉積。

載脂蛋白 E （APOE）基因是阿爾茨海默病的主要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。APOE 蛋白存在三種亞型：APOE2、APOE3 和 APOE4。盡管 APOE4 會(huì)增加阿爾茨海默病的患病風(fēng)險(xiǎn)，APOE2 則與較低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。然而，這些亞型導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)差異顯著的具體機(jī)制尚不明確。

本研究聚焦于小膠質(zhì)細(xì)胞（大腦中參與阿爾茨海默病進(jìn)程的免疫細(xì)胞）中的 APOE 功能。由于三種 APOE 亞型是人類特有的進(jìn)化產(chǎn)物，無(wú)法直接在小鼠大腦中研究，這為實(shí)驗(yàn)室研究帶來(lái)了挑戰(zhàn)。

為突破這一限制，研究人員開(kāi)發(fā)了人類“異種移植模型”：首先從干細(xì)胞培育人源小膠質(zhì)細(xì)胞，操縱其表達(dá)不同 APOE 亞型，隨后將其移植到已形成淀粉樣斑塊的小鼠大腦中。之后，研究人員分離這些小膠質(zhì)細(xì)胞，通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)分析其基因表達(dá)，并檢測(cè)染色質(zhì)可及性（DNA對(duì)基因表達(dá)的開(kāi)放程度）。

研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)因表達(dá)的 APOE 亞型不同而發(fā)生廣泛改變，其中 APOE2 與 APOE4 亞型之間的差異最為顯著。

對(duì)異種移植小膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀基因組學(xué)分析揭示了不同APOE亞型在阿爾茨海默病中對(duì)其調(diào)控機(jī)制的影響

在 APOE4 小膠質(zhì)細(xì)胞中，研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加，細(xì)胞因子是參與免疫調(diào)節(jié)的信號(hào)分子。他們還觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞遷移和轉(zhuǎn)移到保護(hù)狀態(tài)的能力減弱。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞在吞噬作用中變得不那么有效，吞噬作用是它們消化和清除碎片和病原體等顆粒的過(guò)程。

相反，APOE2 小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出各種基因的表達(dá)增加，這些基因增加了小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和遷移，并降低了炎癥免疫反應(yīng)。此外，APOE2 小膠質(zhì)細(xì)胞顯示維生素 D 受體的 DNA 結(jié)合增加。低水平的維生素 D 與阿爾茨海默病的高發(fā)病率有關(guān)。

在APOE2小膠質(zhì)細(xì)胞中，染色質(zhì)可及性增加的區(qū)域富集了維生素D受體的結(jié)合位點(diǎn)

該研究強(qiáng)調(diào)，不同 APOE 亞型的小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)淀粉樣蛋白病理的反應(yīng)存在顯著差異。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)，考慮遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素和小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)之間的相互作用在疾病進(jìn)展中是至關(guān)重要的。該研究還強(qiáng)調(diào)了維生素 D 受體的潛在作用，為治療探索提供了新的途徑。

倫敦國(guó)王學(xué)院神經(jīng)科學(xué)高級(jí)講師、該研究的主要作者 Sarah Marzi 博士說(shuō)：“我們的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)，遺傳、表觀遺傳和環(huán)境因素之間存在復(fù)雜的相互作用，影響阿爾茨海默病的小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)。當(dāng)比較表達(dá)同一基因不同亞型的小膠質(zhì)細(xì)胞時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)了顯著的差異。我們的研究表明，表達(dá)風(fēng)險(xiǎn)增加的 APOE4 變體的小膠質(zhì)細(xì)胞在增加保護(hù)性小膠質(zhì)細(xì)胞功能方面不那么有效，包括細(xì)胞遷移、吞噬和抗炎信號(hào)傳導(dǎo)。這強(qiáng)調(diào)了基于 APOE 基因型進(jìn)行有針對(duì)性干預(yù)的必要性。”

創(chuàng)立于1829年的倫敦國(guó)王學(xué)院

參考文獻(xiàn)

Source：King's College London

Different versions of APOE protein have varying effects on microglia in Alzheimer's disease

Reference：

Murphy, K.B., Hu, D., Wolfs, L. et al. The APOE isoforms differentially shape the transcriptomic and epigenomic landscapes of human microglia xenografted into a mouse model of Alzheimer’s disease. Nat Commun 16, 4883 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-60099-4

       原文標(biāo)題 : 不同亞型的APOE蛋白對(duì)阿爾茨海默病小膠質(zhì)細(xì)胞的影響不同