整合分析方法揭示阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)基因及干預(yù)靶點(diǎn)取得突破
一種整合分析方法揭示了阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)基因及干預(yù)靶點(diǎn),這種整合型研究范式為復(fù)雜疾病的機(jī)制解析和藥物開(kāi)發(fā)提供了全新范式。
貝勒醫(yī)學(xué)院
4月17日
發(fā)表于《美國(guó)人類遺傳學(xué)雜志》(American Journal of Human Genetics)的一項(xiàng)研究,由貝勒醫(yī)學(xué)院(Baylor College of Medicine,BCM)與德州兒童醫(yī)院(Texas Children’s Hospital)簡(jiǎn)和丹·鄧肯神經(jīng)學(xué)研究所(Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute ,Duncan NRI)的研究團(tuán)隊(duì)完成,該研究不僅回應(yīng)了迫切識(shí)別阿爾茨海默。ˋD)風(fēng)險(xiǎn)與抗性因素的重大需求,更為探索潛在生物標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)開(kāi)辟了新路徑。
研究于2025年4月10日發(fā)表在《American Journal of Human Genetics》(最新影響因子:8.1)雜志上
研究人員創(chuàng)新性地結(jié)合計(jì)算生物學(xué)與功能驗(yàn)證方法,不僅發(fā)現(xiàn)特定基因變異可預(yù)示人類 AD 風(fēng)險(xiǎn)升高及 AD 果蠅模型的行為缺陷,更證實(shí)逆轉(zhuǎn)這些基因改變能在活體生物中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。"盡管全球已有超過(guò) 5,000 萬(wàn) AD 患者,且多年研究已積累大量認(rèn)知,但該病的病因機(jī)制仍未完全闡明,也沒(méi)有有效的治療方法,"貝勒醫(yī)學(xué)院分子與人類遺傳學(xué)教授、Duncan NRI 高通量行為篩選中心主任 Juan Botas 博士強(qiáng)調(diào)。
盡管既往全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide association studies,GWAS)已發(fā)現(xiàn)數(shù)百個(gè)潛在相關(guān)基因,但亟需區(qū)分真正致病的"風(fēng)險(xiǎn)基因"與無(wú)關(guān)的"旁觀者基因"。共同第一作者、Botas 實(shí)驗(yàn)室博士生 Morgan C. Stephens 解釋道:"我們首先整合已發(fā)表的基因組數(shù)據(jù),運(yùn)用多組學(xué)計(jì)算模型篩選出可能參與 AD 進(jìn)程的候選基因,隨后在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行功能驗(yàn)證。"
研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)性地對(duì)計(jì)算分析篩選出的 AD 候選基因進(jìn)行功能干預(yù),并在活體模型中評(píng)估其對(duì)神經(jīng)元功能障礙及 AD 特征性病理改變(如神經(jīng)病理?yè)p傷、tau蛋白聚集)的調(diào)控作用。"我們利用 AD 果蠅模型,檢測(cè)這些基因變異是否驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元功能障礙并導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)缺陷。更重要的是,我們進(jìn)一步驗(yàn)證逆轉(zhuǎn)這些基因活性是否可改善果蠅的運(yùn)動(dòng)障礙及細(xì)胞內(nèi)的 tau 蛋白或 β-淀粉樣蛋白沉積," Botas 教授說(shuō)明。
計(jì)算分析最終鎖定 123 個(gè) AD 風(fēng)險(xiǎn)候選基因。團(tuán)隊(duì)證實(shí)其中多數(shù)基因在 AD 患者腦組織中表達(dá)異常,且與神經(jīng)元內(nèi) tau 蛋白或 β-淀粉樣蛋白聚集呈顯著相關(guān)。針對(duì) 60 個(gè)可在果蠅模型中研究的候選基因進(jìn)行功能驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn) 46 個(gè)基因在至少一種果蠅模型中表現(xiàn)出神經(jīng)元功能調(diào)控作用,其中 18 個(gè)基因的表達(dá)改變可預(yù)測(cè)人類 AD 風(fēng)險(xiǎn)升高。
關(guān)鍵突破在于,逆轉(zhuǎn)這 18 個(gè)基因中的 11 個(gè),可顯著保護(hù)果蠅神經(jīng)系統(tǒng)免受損傷。Stephens 指出:"功能驗(yàn)證結(jié)果中,MTCH2 基因表現(xiàn)尤為突出。該基因在 AD 患者腦組織中表達(dá)下調(diào),降低果蠅 MTCH2 功能會(huì)加重運(yùn)動(dòng)障礙。令人振奮的是,恢復(fù)果蠅 MTCH2 表達(dá)不僅能改善運(yùn)動(dòng)功能,還能減少人類神經(jīng)祖細(xì)胞中的 tau 蛋白聚集。"
Botas 教授總結(jié)道:"我們的發(fā)現(xiàn)支持將 MTCH2 作為治療靶點(diǎn)進(jìn)行深入研究,并凸顯了計(jì)算-實(shí)驗(yàn)聯(lián)合策略在解析 AD 等神經(jīng)退行性疾病核心遺傳機(jī)制中的獨(dú)特價(jià)值。這種整合型研究范式為復(fù)雜疾病的機(jī)制解析和藥物開(kāi)發(fā)提供了全新范式。"
創(chuàng)立于1900年的貝勒醫(yī)學(xué)院
參考文獻(xiàn)
Source:Baylor College of Medicine
Integrative approach reveals promising candidates for Alzheimer’s disease risk factors or targets for therapeutic intervention
Reference:
Stephens MC, Li J, Mair M, Moore J, Zhu K, Tarkunde A, Amoh B, Perez AM, Bhakare A, Guo F, Shulman JM, Al-Ramahi I, Botas J. Computational and functional prioritization identifies genes that rescue behavior and reduce tau protein in fly and human cell models of Alzheimer disease. Am J Hum Genet. 2025 Apr 7:S0002-9297(25)00111-9. doi: 10.1016/j.ajhg.2025.03.012. Epub ahead of print. PMID: 40215969.
原文標(biāo)題 : 整合分析方法揭示阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)基因及干預(yù)靶點(diǎn)取得突破

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