美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)領(lǐng)導(dǎo)的研究確定了可能在路易體癡呆中發(fā)揮關(guān)鍵作用的五個基因。

《美國國立衛(wèi)生研究院》官網(wǎng)2月16日消息

在美國國立衛(wèi)生研究院領(lǐng)導(dǎo)的一項研究中,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),五種基因可能在決定一個人是否會患上路易體癡呆(Lewy body dementia)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。路易體癡呆是一種破壞性的疾病,大腦中充滿了被稱為路易小體的異常蛋白質(zhì)沉積團(tuán)塊。路易小體也是帕金森病的一個標(biāo)志。發(fā)表在《自然-遺傳學(xué)》(Nature Genetics)雜志上的研究結(jié)果不僅支持了路易體癡呆與帕金森病的聯(lián)系,還表明路易體癡呆患者可能與阿爾茨海默病患者有相似的基因圖譜。

研究于2021年2月15日發(fā)表在《Nature Genetics》(最新影響因子:27．605)雜志上

“路易體癡呆是一種破壞性的大腦疾病,我們沒有有效的治療方法。阿爾茨海默病和帕金森病的病情也都很嚴(yán)重,” NIH的國立神經(jīng)紊亂和中風(fēng)研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke,NINDS)的研究員,該研究的資深作者Sonja Scholz博士說:“我們的結(jié)果支持這樣的想法,可能是因為路易體癡呆是由在兩種疾病中都能看到的一系列問題引起的。我們希望這些結(jié)果將成為了解這種疾病和開發(fā)新治療方法的藍(lán)圖�！�

這項研究是由Scholz博士的團(tuán)隊和Bryan J． Traynor醫(yī)學(xué)博士實驗室的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的,Bryan J． Traynor是NIH國家衰老研究所(NIA)的高級研究員。

路易體癡呆通常發(fā)生在65歲以上的人身上。該病的早期癥狀包括幻覺、情緒波動、思維、運(yùn)動和睡眠問題。最初有認(rèn)知和行為問題的患者通常被診斷為路易體癡呆,但有時也會被誤診為阿爾茨海默病。另外,許多最初被診斷為帕金森病的患者,可能最終會因路易體癡呆而在思維和情緒上出現(xiàn)困難。在這兩種情況下,隨著病情惡化,患者會嚴(yán)重殘疾,并可能在確診后8年內(nèi)死亡。

路易小體

越來越多的證據(jù)表明,基因可能在這種疾病中起作用,有些病例可能是遺傳的。科學(xué)家發(fā)現(xiàn),其中一些罕見的病例可能是由于α-突觸核蛋白(SNCA)基因突變引起的,這是路易小體中的主要蛋白質(zhì)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),在阿爾茨海默病中起作用的載脂蛋白E (APOE)基因的變異也可能在路易體癡呆中起作用。

“與其他神經(jīng)退行性疾病相比,我們對路易體癡呆背后的遺傳力量知之甚少,” Traynor博士說,“為了更好地了解,我們想研究路易體癡呆的遺傳結(jié)構(gòu)�！�

為此,他們比較了2,981名路易體癡呆患者與4,931名健康、年齡匹配的對照組參與者的染色體DNA序列。研究人員從44個地點的歐洲血統(tǒng)參與者身上采集了樣本,其中17個在歐洲,27個在北美。DNA測序是由Clifton Dalgard博士和美國基因組中心(American Genome Center)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)。

最初,他們發(fā)現(xiàn)路易體癡呆患者的五個基因序列往往與對照組不同,這表明這些基因可能很重要。這是第一次發(fā)現(xiàn)其中的兩個基因——BIN1和TMEM175——與這種疾病有關(guān)。這些基因也可能與阿爾茨海默病和帕金森病有關(guān)。其他三個基因,SNCA、APOE和GBA已在以前的研究中都有涉及,因此,加強(qiáng)了這些基因在路易體癡呆中的重要性。

當(dāng)研究人員將另970名路易體癡呆患者的DNA序列與一組新的8,928名對照受試者的DNA序列進(jìn)行比較時,也發(fā)現(xiàn)了相同的5個基因的差異,證實了他們最初的結(jié)果。

進(jìn)一步的分析表明,這些基因活性的改變可能導(dǎo)致癡呆,并且GBA基因可能對該病有特別強(qiáng)的影響。該基因為β -葡萄糖神經(jīng)酰胺酶編碼指令,β -葡萄糖神經(jīng)酰胺酶是一種幫助細(xì)胞循環(huán)系統(tǒng)分解含糖脂肪的蛋白質(zhì)。研究人員發(fā)現(xiàn),GBA基因的常見和罕見變異都與路易體癡呆有關(guān)。

五個基因的序列可能有助于確定一個人是否會患上路易體癡呆,一種破壞性的大腦疾病

“這些結(jié)果列出了我們強(qiáng)烈懷疑在路易體癡呆中起作用的五種基因,” Traynor博士說。

最后,為了檢查路易體癡呆和其他神經(jīng)退行性疾病之間的明顯聯(lián)系,研究人員進(jìn)一步分析了先前關(guān)于阿爾茨海默病和帕金森病的研究數(shù)據(jù)。他們發(fā)現(xiàn),在這項研究中,患者的基因圖譜比年齡匹配的對照組更有可能患上阿爾茨海默病或帕金森病。即使降低了已知的阿爾茨海默病和帕金森病致病基因(如APOE和SNCA)的潛在影響,這些預(yù)測仍然成立。有趣的是,患阿爾茨海默病或帕金森病的基因風(fēng)險譜并沒有重疊。

Scholz博士說:“雖然阿爾茨海默病和帕金森病在分子和臨床上是非常不同的疾病,但我們的結(jié)果支持這樣一種觀點,即導(dǎo)致這些疾病的問題也可能發(fā)生在路易體癡呆。在治療這些患者時,我們面臨的挑戰(zhàn)是確定是哪些具體問題導(dǎo)致了癡呆癥。我們希望像這樣的研究能夠幫助醫(yī)生為每位患者找到精準(zhǔn)的治療方法。”

為了幫助完成這項工作,研究小組公布了基因型和表型數(shù)據(jù)庫(dbGaP)研究的基因組序列數(shù)據(jù),dbGaP是一個國家醫(yī)學(xué)圖書館的網(wǎng)站,研究人員可以自由地搜索路易體癡呆和其他疾病病因的新見解。

參考文獻(xiàn)

Source:National Institutes of Health

Genetic study of Lewy body dementia supports ties to Alzheimer’s and Parkinson’s diseases

Reference:

Chia, R．, Sabir, M．S．, Bandres-Ciga, S． et al． Genome sequencing analysis identifies new loci associated with Lewy body dementia and provides insights into its genetic architecture． Nat Genet (2021)． 

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