PROTAC的發(fā)展歷程：

2001年，加州理工大學(xué)的Raymond J． Deshaies教授和耶魯大學(xué)的Craig M． Crews教授首次提出PROTAC的概念。起初，由于PROTAC分子的設(shè)計(jì)只限于多肽水平，難以在細(xì)胞內(nèi)實(shí)現(xiàn)靶蛋白的有效降解，因此Crews等人的研究一直沒有突破性的進(jìn)展。

直到2015年，James E． Bradner、Crews等課題組首次報(bào)道了可以在體內(nèi)有效降解靶蛋白的PROTAC分子的相關(guān)研究，使得PROTAC技術(shù)受到了藥物研發(fā)人員的極大關(guān)注。

后來，BRD4、RIPK2、ERRα、BRD9、TBK1、Sirt2、CDK9、p38α、Pirin、c－Met、EGFR、FAK、FLT3等蛋白先后被報(bào)道可以利用PROTAC技術(shù)將其降解。隨著能被降解的靶點(diǎn)越來越多，PROTAC技術(shù)被運(yùn)用于各種疾病的臨床研究就越來越廣泛。

除了作用靶點(diǎn)廣以外，PROTAC的價(jià)值遠(yuǎn)不止于此。它還有著諸多優(yōu)勢(shì)。

1、成藥性高

PROTAC技術(shù)，之所以被稱為“破解不可成藥靶點(diǎn)神器”，正因?yàn)樗�能攻克傳統(tǒng)藥物難以成藥的靶點(diǎn)。

PROTAC能將靶點(diǎn)從“無成藥性”變成“有成藥性”。人體細(xì)胞中約有80％的蛋白缺乏酶活性或者表面缺乏成藥位點(diǎn)的蛋白，而PROTAC可以捕捉到這些難以成藥的蛋白，并進(jìn)行降解。

比如，2020年4月10日，至今30多年無靶向KRAS的藥物獲批上市的、被藥界稱為“不可成藥”的靶點(diǎn)KRAS，被CREW（Arvinas公司創(chuàng)始人）團(tuán)隊(duì)攻克了：開發(fā)了降解KRASG12C突變體的PROTAC分子LC－2，能快速降解不同純合體和雜合體腫瘤細(xì)胞中的KRASG12C，是報(bào)道的首個(gè)可以降解內(nèi)源性KRASG12C的化合物。

這么一看，PROTAC不是“神器”，簡(jiǎn)直就是醫(yī)藥界Bug一般的存在。

2、耐藥性

由于點(diǎn)突變的存在，一些激酶的小分子抑制劑經(jīng)常產(chǎn)生耐藥性，失去對(duì)靶蛋白的抑制作用，而PROTAC技術(shù)可以直接將靶蛋白降解，可以避免這一問題。

例如，2019年3月，清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏教授及團(tuán)隊(duì)在體內(nèi)試驗(yàn)中證明，利用PROTAC技術(shù)降解多種突變型BTK蛋白，能夠有效抑制治療慢性淋巴細(xì)胞白血病等B細(xì)胞癌的全球知名BTK抑制劑依魯替尼耐藥性。

3、多種給藥途徑

傳統(tǒng)的小分子藥物主要以口服為主，但PROTAC技術(shù)可以滿足不同患者的需求，可口服給藥、也可注射，避免了因長(zhǎng)期靜脈注射帶來的心血管負(fù)擔(dān)。

4、用量小，毒性和藥物抗性低

這個(gè)過程類似于催化反應(yīng)，藥物又可以重復(fù)利用，抑制目標(biāo)蛋白，并不需要等摩爾量的藥物，使用催化劑量即可達(dá)到效果，無須足夠大的劑量使靶點(diǎn)飽和，所以對(duì)PROTAC的活性要求也許不需很高，可選擇性高，而且無須足夠長(zhǎng)的半衰期即可持續(xù)抑制。

此外，PROTAC小分子還有清除蛋白堆積，以及可以在蛋白表達(dá)、修飾后選擇性降解同一基因表達(dá)的不同蛋白等優(yōu)勢(shì)。

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全球掘金者

目前，全球已有不少制藥公司布局PROTAC技術(shù)研發(fā)。

例如，具備先發(fā)優(yōu)勢(shì)的Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics等，后來跟進(jìn)布局的公司有默克、基因泰克、輝瑞、諾華、勃林格殷格翰等跨國(guó)制藥巨頭。國(guó)內(nèi)如恒瑞醫(yī)藥、凌科藥業(yè)、分迪科技、蘇州開拓藥業(yè)等都有涉獵。

其中，研發(fā)成果最突出的，當(dāng)屬PROTAC技術(shù)主要發(fā)明人Crews教授創(chuàng)立的Arvinas公司。

12月14日，Arvinas發(fā)布了ARV－110針對(duì)前列腺癌患者的臨床數(shù)據(jù)。同時(shí)，還公布了其產(chǎn)品管線中另一款藥物ARV－471針對(duì)乳腺癌患者中的I期積極療效數(shù)據(jù)。利好消息一出，Arvinas以暴漲95％收盤，市值達(dá)到23．67億美元。

圖6：Arvinas公司2020年5月以來股價(jià)走勢(shì)圖 來源：富途牛牛