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文章背景簡介

BACKGROUND INTRODUCTION

乳腺癌是最常見的女性惡性腫瘤之一，威脅著全世界女性的健康。脂肪細胞是乳腺基質的主要成分，長期以來一直被認為是單純的脂肪儲存單位，而脂聯(lián)蛋白是已知的唯一具有抗癌作用的脂肪細胞因子，是脂肪組織中分泌最豐富的的蛋白。低水平的脂聯(lián)蛋白與包括乳腺癌在內(nèi)的多種癌癥的風險增加有關。脂聯(lián)蛋白水平較低的女性，其乳腺癌具有更大的腫瘤體積、更高的腫瘤分級、更強的血管生成和轉移的侵襲性表型。

自噬是細胞用來保持細胞完整性和基因組穩(wěn)定性的重要機制。除了BECN1與人類癌癥相關的報道之外，許多其他自噬相關調(diào)控序列的突變或缺失也與腫瘤相關。在分子水平上，自噬是由多個自噬相關（ATG）蛋白協(xié)同作用調(diào)控的，這些蛋白介導自噬體的形成、蛋白質和細胞器的固著、自噬體與溶酶體的融合以及底物的裂解。

2017年，美國馬里蘭州巴爾的摩市約翰霍普金斯大學醫(yī)學院的Seung J． Chung等人在《AUTOPHAGY》（IF11．1，生物1區(qū)）發(fā)表了題為“ADIPOQ／adiponectin induces cytotoxic autophagy in breast cancer cells through STK11／LKB1－mediated activation of the AMPK－ULK1 axis ”文章。本文研究數(shù)據(jù)揭示了脂聯(lián)蛋白誘導乳腺癌細胞自噬性死亡，并為STK11／LKB1－AMPK－ULK1通路在脂聯(lián)蛋白介導的細胞毒性自噬中的整合作用提供了體內(nèi)外證據(jù)。新出現(xiàn)的證據(jù)表明自噬參與了乳腺癌的抑制。

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所用到的主要方法

METHODS

1．TUNEL染色法

2．Western Blot

3．RT－PCR

4．XTT比色法

5．瓊脂集落法

6．tandemmCherry－GFP－LC3B染色法

7．免疫印跡分析

8．ATP水平分析

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文章主要內(nèi)容摘要

ABSTRACT

脂聯(lián)蛋白是乳腺腫瘤微環(huán)境中脂肪細胞分泌的一種脂肪細胞因子，對癌細胞的生長具有負調(diào)控作用，因此脂聯(lián)蛋白水平的升高與乳腺癌生長的降低有關。抑制自噬體形成，阻斷BECN1／ Beclin1和ATG7的自噬體－溶酶體融合或基因敲除可有效抑制脂聯(lián)素誘導的生長抑制和凋亡誘導。機制研究表明，脂聯(lián)蛋白降低細胞內(nèi)ATP水平，增加PRKAA1磷酸化導致ULK1活化。AMPK抑制會阻礙脂聯(lián)蛋白誘導ULK1活化、LC3B 和SQSTM1／p62降解，而AMPK活化則會增強脂聯(lián)蛋白的作用。此外，脂聯(lián)蛋白介導的AMPK活化和自噬誘導受上游的激酶 STK11／LKB1調(diào)控，而腫瘤的分子分析也證實了體外機制研究結果，因此STK11／LKB1是脂聯(lián)蛋白抗腫瘤功能的關鍵節(jié)點。此外，脂聯(lián)蛋白也提高了化療藥物的療效。脂聯(lián)蛋白受體ADIPOR2、ADIPOQ和BECN1的高表達與乳腺癌化療患者總體生存率的增加顯著相關�？傊�，這些數(shù)據(jù)揭示了脂聯(lián)蛋白會誘導乳腺癌細胞自噬性死亡，并為STK11／LKB1－AMPK－ULK1通路在脂聯(lián)蛋白介導的細胞毒性自噬中的整合作用提供了體內(nèi)外的證據(jù)。