-01-

非小細胞肺癌的藥物市場

摘要：本文討論了非小細胞肺癌（NSCLC）的當前治療策略和新興療法。NSCLC的治療取決于是否存在可操作的基因組改變（AGAs）。沒有AGA的患者通常接受免疫檢查點抑制劑（ICIs），而具有AGA的患者則接受靶向治療。ICI中，PD1和PDL1抑制劑是主要的治療藥物，而CTLA4抑制劑使用較少。對于具有EGFR突變的NSCLC患者，奧希替尼（Tagrisso）是最常用的治療方法。ALK突變的NSCLC患者主要接受艾樂替尼（Alecensa）和洛拉替尼（Lorbrena/Lorviqua）治療。此外，還有多種其他靶向治療藥物用于治療具有不同突變的患者。新興療法包括針對TROP2、integrin β6和其他靶點的ADCs和雙特異性抗體。NSCLC藥物市場預計將在未來幾年內(nèi)大幅增長，但也將受到仿制藥和生物類似藥的競爭。

-02-

2015-2024年中國制藥工業(yè)的崛起：創(chuàng)新的十年

摘要：中國在過去的十年中實施了一系列監(jiān)管改革，重塑了其醫(yī)藥行業(yè)。這些改革包括簡化藥品審批流程、引入加速審批程序、縮短臨床試驗時間等，極大地提高了研發(fā)效率，吸引了大量資本流入生物制藥創(chuàng)新，并推動了中國自主研發(fā)療法的全球市場滲透。中國已經(jīng)從仿制藥制造商轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋�新興的醫(yī)藥創(chuàng)新中心，其國內(nèi)研究成果越來越多地獲得國際認可。

文章重點介紹了中國在過去十年中藥創(chuàng)新的增長，以及背后的環(huán)境因素，如投資和新興的戰(zhàn)略趨勢，包括中國公司資產(chǎn)的許可激增。

在投資和行業(yè)增長方面，中國生物制藥行業(yè)在過去十年中吸引了超過4184億元人民幣的融資。投資在2021年達到頂峰，但在2021年之后有所下降。盡管如此，抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）、放射性藥物和核酸療法等領(lǐng)域仍然保持了穩(wěn)定的投資。

在全球化方面，中國制藥公司為了應對國內(nèi)競爭加劇和融資受限，已經(jīng)加速了全球化戰(zhàn)略。通過許可協(xié)議，這些公司利用跨國合作伙伴的研發(fā)基礎(chǔ)設(shè)施和商業(yè)化網(wǎng)絡(luò)，從而加速了發(fā)展時間表，同時確保了外部資本以優(yōu)化資產(chǎn)估值。

盡管中國生物制藥行業(yè)在過去十年中取得了進展，但仍面臨一些挑戰(zhàn)，包括創(chuàng)新不足、研發(fā)同質(zhì)化、市場準入限制和價格下降等。為了應對這些挑戰(zhàn)，中國政府推出了“創(chuàng)新藥物全鏈條支持計劃”，旨在培養(yǎng)高價值的原始創(chuàng)新、優(yōu)化監(jiān)管框架、改善市場準入，并通過促進首次公開募股和戰(zhàn)略并購來增強金融支持。

-03-

Cas12a小鼠能夠快速產(chǎn)生高度復雜的腫瘤基因型

摘要：本文介紹了一種基于Cas12a的CRISPR技術(shù)，該技術(shù)能夠快速、高效地生成具有復雜體細胞遺傳改變的腫瘤。與Cas9相比，Cas12a可以同時進行多基因編輯，因為它可以從單個啟動子表達多個引導RNA，從而避免Cas9的克隆限制。研究人員使用Cas12a創(chuàng)建了肺癌和胰腺癌的模型，并分析了腫瘤抑制基因之間的上位性相互作用。此外，Cas12a還可以用于血液細胞的基因編輯和基因敲除。Cas12a的多功能性和高效性使其在癌癥研究中具有廣泛的應用前景，有望縮小人類癌癥復雜性與實驗模型之間的差距。

-04-

環(huán)境內(nèi)分泌干擾物：重新思考早發(fā)性ER+乳腺癌的起源

摘要：環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（EDCs）可能通過影響激素信號通路導致乳腺癌的發(fā)生，特別是在沒有遺傳風險的女性中。EDCs的慢性暴露，特別是在關(guān)鍵的發(fā)育窗口期，如子宮內(nèi)、青春期和懷孕期間，可能加速乳腺癌的風險。這些化學物質(zhì)可以通過模擬或增強雌激素和孕激素的作用來增加細胞增殖，從而增加DNA損傷的機會。EDCs還可以調(diào)節(jié)DNA甲基化、組蛋白修飾和染色質(zhì)可及性，從而在長期暴露后改變基因表達。

-05-

復制時間影響染色體易位的頻率

摘要：本文報道了DNA復制時間（RT）對致癌性染色體易位頻率的直接調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，在非同源染色體上由DNA雙鏈斷裂（DSBs）引起的染色體易位會導致癌癥，尤其是白血病和淋巴瘤的重組。激活誘導的去氨基酶（AID）是B淋巴細胞在體細胞超突變和類轉(zhuǎn)換重組過程中催化DSBs形成的一種途徑。本研究發(fā)現(xiàn)，在主要激活的脾臟B細胞和小鼠CH12淋巴瘤細胞系中，通過短發(fā)夾RNA（shRNA）介導的MCM6（MCM2-MCM7復制解旋酶的亞基）的消耗，顯著降低了Myc-Igh易位的頻率。這項研究表明，染色體對之間的共享RT依賴性鄰近性驅(qū)動了DSB生成后的AID介導的易位。早期和晚期RT的失調(diào)以及控制這些模式的機制構(gòu)成了癌癥的突變景觀，突出了分析起點效率的決定因素及其選擇性激活的必要性。本研究為理解染色體易位的機制提供了新的見解，并可能為癌癥的預防和治療提供新的策略。

-06-

腦轉(zhuǎn)移的代謝適應

摘要腦轉(zhuǎn)移仍然是一個主要的臨床挑戰(zhàn)，其特點是死亡率高，治療選擇往往有限。驅(qū)動腦轉(zhuǎn)移的細胞和分子過程非常復雜，動態(tài)代謝適應使腫瘤細胞能夠在大腦獨特的微環(huán)境中茁壯成長。新出現(xiàn)的臨床和臨床前證據(jù)表明，這些代謝適應并不一致，但根據(jù)腫瘤的起源組織，致癌景觀和承受營養(yǎng)壓力的能力而有所不同。值得注意的是，大腦內(nèi)的增殖和休眠轉(zhuǎn)移細胞表現(xiàn)出不同的代謝特征，突出了靶向這些細胞的復雜性。關(guān)鍵的代謝途徑，包括葡萄糖，脂肪酸和氨基酸代謝，不僅可以維持癌細胞的存活和生長，還可以調(diào)節(jié)與常駐腦細胞的相互作用，重塑其功能以支持轉(zhuǎn)移。重要的是，這種代謝異質(zhì)性強調(diào)了一刀切的治療方法的不足。在這里，我們回顧了促進腦轉(zhuǎn)移的適應性代謝重編程，并討論了針對預防和治療明顯腦轉(zhuǎn)移的干預措施的新興策略。《Nature Reviews Cancer》2025 Jul 24

-07-

BRD4作為pH傳感器來調(diào)節(jié)炎癥

摘要：本文報道了一種炎癥驅(qū)動基因調(diào)節(jié)模式，該模式通過表觀遺傳修飾將酸化環(huán)境作為一種調(diào)節(jié)信號。研究人員發(fā)現(xiàn)，在酸化環(huán)境下，巨噬細胞中某些Toll樣受體4（TLR4）反應基因的表達會迅速變化，但并沒有發(fā)現(xiàn)已知的pH傳感器的作用。酸化并不影響TLR4下游的信號傳導。然而，RNA測序分析顯示，在pH 7.4和pH 6.5下用脂多糖（LPS）刺激的巨噬細胞中，與抗原呈遞、趨化作用和細胞因子信號傳導相關(guān)的基因表達發(fā)生了顯著變化。這表明組蛋白修飾和染色質(zhì)可及性發(fā)生了改變。ATAC測序證實，不同pH條件下染色質(zhì)可及性確實發(fā)生了改變。因此，pH驅(qū)動染色質(zhì)可及性的變化可能通過修飾染色質(zhì)調(diào)節(jié)蛋白來控制基因表達。研究人員從酵母中pH敏感的染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子報道中獲得靈感。通過生物信息學篩選，研究人員在小鼠中發(fā)現(xiàn)了BRD4，這是一個已知的乙�；�組蛋白結(jié)合伙伴，可能是一種具有pH依賴功能的染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子。BRD4在pH 7.4的細胞核內(nèi)形成轉(zhuǎn)錄濃縮物，并作為酸化環(huán)境的直接、核內(nèi)傳感器。值得注意的是，當外部pH從7.4降低到6.5時，觀察到的BRD4濃縮物的數(shù)量減少。酸化阻止了BRD4與BRD9的結(jié)合，從而阻止了形成激活NF-κB和IRF3結(jié)合位點的增強子所需的染色質(zhì)重塑復合物。

重要的是，BRD4轉(zhuǎn)錄濃縮物也存在于人原代巨噬細胞、人成纖維細胞和上皮細胞系中，并且由于酸化而減少，這表明pH是一種普遍的基因調(diào)節(jié)適應性模式。

-08-

通過靶向蛋白質(zhì)降解開發(fā)活疫苗

摘要：本文介紹了一種名為PROTAR（蛋白靶向降解）的活疫苗開發(fā)策略，該策略利用宿主細胞的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）來操控病毒蛋白的降解，從而將病毒轉(zhuǎn)化為安全的活疫苗。PROTAR疫苗通過在病毒蛋白中引入降解標簽（PTDs），在正常宿主細胞中，這些標簽會引導病毒蛋白的降解，同時增強病毒抗原的呈遞，從而提高免疫反應。在特定工程細胞系中，PTD標記的病毒蛋白降解過程被消除，允許病毒有效復制，便于大規(guī)模生產(chǎn)。動物模型和人體肺氣道芯片模型的研究表明，PROTAR疫苗在單次鼻內(nèi)免疫后，能誘導強烈的免疫反應，并提供對同源和異源流感病毒株的交叉保護。 

-09-

干細胞如何應對感染、炎癥和衰老

摘要

干細胞通過在穩(wěn)定狀態(tài)和受傷時替代分化細胞來維持組織結(jié)構(gòu)。實現(xiàn)這一基石作用需要保護干細胞免受病原體和免疫系統(tǒng)激活的毒性影響。然而，保護分化細胞免受感染的促炎先天免疫機制在干細胞中功能較差。相反，干細胞采用其他特定的防御機制，如抗病毒RNA干擾。在穩(wěn)定狀態(tài)下，組織干細胞的增殖和分化受多種細胞類型的調(diào)節(jié)，包括免疫細胞。無菌組織損傷后或感染期間，除了控制病原體和清除細胞碎片外，免疫反應還通過微調(diào)干細胞活性，通過直接的細胞間接觸和炎癥介質(zhì)（如細胞因子）來協(xié)調(diào)組織修復。因此，干細胞免疫串擾是維持組織穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)。炎癥被定義為年齡驅(qū)動的炎癥升高，并與免疫細胞組成的改變有關(guān)，它深刻地影響了這種干-免疫串擾，影響了修復組織的能力并參與了整個生物體的衰老。

       原文標題 : Nature Reviews系列一周新文回顧