拯救mRNA企業(yè)
新冠疫苗之后,mRNA技術陷入了空窗期,質疑聲四起,甚至被擔心是否曇花一現。
然而,從2023年的諾貝爾獎,到今年Moderna的RSV mRNA疫苗獲批,BioNTech的產能擴張,即使曾深陷泥沼的CureVac,也等來了自己的“騎士”,且新研究進展不斷,質疑不攻自破。
當海外mRNA企業(yè)休整一番,繼續(xù)高歌猛進之際,國內企業(yè)卻步履維艱。曾經的艾博生物、麗凡達等三劍客幾乎無一收獲,整個產業(yè)陷入一片停滯,甚至有被放棄的跡象。
最新的消息是,沃森生物“拋棄”艾博生物,重新調整自己的mRNA疫苗布局。這再次敲響了國內mRNA行業(yè)低氣壓警報。不止產業(yè)資本,即便是在風險偏好最高的一級市場,對mRNA技術也愈發(fā)保守。
艾博生物創(chuàng)始人“無限潛力”的豪言壯語猶在耳畔,國內蕭寂的現狀卻與海外蓬勃的景象形成鮮明對比。但絕望之余,mRNA的未來仍舊充滿想象,也許假以時日另一款爆款產品,就誕生在今天的廢墟之上。
只是,在憧憬未來之前,我們需要先回答一個問題:誰能成為mRNA企業(yè)的救星?是政策的扶持,資本的回暖,還是技術創(chuàng)新的突破呢?
/ 01 / Curevac還能從頭再來
新冠之后,海外mRNA三巨頭也徹底走到了命運的分岔路口。
Moderna、BioNTech兩家公司快速實現新冠mRNA疫苗的緊急授權,從小型生物技術公司迅速成為市值千億的藥企。
然而,CureVac的新冠疫苗開發(fā)計劃接連遭遇失敗,使得這家“風聲很大”的企業(yè)錯失了起飛的風口,甚至淪落至資金幾近枯竭、大幅裁員的窘境。
回想2020年,CureVac風光無限,德國政府于6月份以3億歐元收購了CureVac23%的股份;一個月后,GSK斥資1.43億歐元投資CureVac,以共同開發(fā)疫苗。
隨后,CureVac憑借這股東風登陸納斯達克,股價一度高達150.8美元/股。
好景不長,隨著新冠疫苗計劃的臨床失敗,CureVac的股票也開始走向滑鐵盧。盡管期間CureVac努力推出二代新冠疫苗項目,但也于事無補。
靠著新冠疫苗及mRNA技術積累,CureVac融到了大筆資金,2020年底其賬上現金超過13億歐元,但截至2023年底只剩4.025億歐元。按照公司此前的支出狀況,撐不過兩年時間;其股價更是跌落至2美元左右,市值5億美元左右,只剩當初的一個零頭。
大筆投入卻沒成燒出一款成功上市的疫苗,現金告急、股價告急,CureVac的狀況并沒有比國內mRNA企業(yè)好到哪里。
但好在,CureVac還有技術,其擁有的mRNA專利數量,在全球名列前茅;臨床研發(fā)也并未停滯不前,今年4月份,其與德克薩斯大學MD安德森癌癥中心宣布聯合開發(fā)mRNA新型癌癥疫苗,與GSK合作的季節(jié)性流感疫苗也披露了二期中期數據。
但CureVac的資金狀況,不允許其加速研發(fā)進展。關鍵時刻,GSK伸出了援手。
7月3日,雙方簽訂新的合作協議,替代此前的合作。根據協議,GSK將獲得在全球范圍內開發(fā)、生產和商業(yè)化流感和COVID-19 mRNA 候選疫苗(包括聯合疫苗)的全部權利,CureVac將獲得4億歐元的預付款,和高達10.5億歐元的額外開發(fā)、監(jiān)管和銷售里程碑付款以及分級版稅。
同一天,CureVac還宣布了戰(zhàn)略重組,包括裁員30%、專注腫瘤其他特定疾病的高價值mRNA管線等,將現金跑道延長至2028年。
也就是說,CureVac靠出售流感和新冠疫苗等管線,為自己爭取到了重新開始的機會。按照規(guī)劃,其將在2025年底拿出有兩個臨床候選藥物,并打算在2026年底之前啟動至少兩個新的1期試驗。
盡管回歸技術研究和早期管線研發(fā)風險更為巨大,但無論如何,CureVac起碼還有資本從頭再來。
/ 02 / “消失”的明星企業(yè)
當海外mRNA企業(yè)或高歌猛進,或涅槃重生之際,國內整個產業(yè)卻陷入一片停滯。
無論艾博生物和麗凡達這些昔日的領頭羊,還是其后許多的國產mRNA企業(yè),至今都沒有在國內實現任何一款mRNA產品的獲批,曾經一個個備受期待的研發(fā)管線也逐步銷聲匿跡。
其中,艾博生物曾是最被看好的那個。僅在2020-2021年間,其完成了4輪累計超10億美元的融資,投后估值約190億元。
新冠mRNA疫苗ARCoV是眾多資本,愿意搶著給艾博生物投資的核心因素。這款疫苗曾是國內首個獲批臨床試驗的新冠mRNA疫苗,也是最被看好的一款疫苗。
借助這款疫苗,艾博生物的合作方,沃森生物的股價曾在兩個月時間內從40元/股沖至90元/股。
后來的事情大家也都知道了,在開展臨床三期之后,ARCoV疫苗唯一能拿得出手的消息便是,它在2022年10月獲得了印尼的緊急用途許可,在國內公開的信息渠道上差不多是音訊全無。
盡管如此,對比其他企業(yè),艾博生物的處境都要好得多。畢竟,其融資足夠多,也并未在產能方面過分消耗資金,還號稱擁有業(yè)界領先、具有自主知識產權的mRNA和納米遞送技術平臺,能夠覆蓋從mRNA設計、制劑開發(fā)及大規(guī)模生產的各個環(huán)節(jié)。
艾博生物創(chuàng)始人英博在去年接受《福布斯》采訪時表示,所有的猜測和評論都是無意義的,唯有數據和行動才是應對一切不確定性的最好方式。
的確,就當前國內mRNA產業(yè)來說,沒有什么比數據更具說服力了。要想挽救岌岌可危的市場信心,唯有拿出新冠疫苗之外的產品和數據。
不過,這也正是尷尬與困難之處。
艾博生物已經跟隨海外巨頭的腳步,將重心轉向了腫瘤領域。2023年5月19日,其曾向外透露其最新動態(tài):新冠mRNA疫苗依然在不斷迭代開發(fā),除此之外,一款編碼細胞因子IL-12的mRNA腫瘤免疫產品(ABO2011)已向國家藥監(jiān)局遞交臨床申請,一款有FIC潛力的肺癌新抗原治療型mRNA疫苗IIT工作也正式啟動。
但就ABO2011的表現來看,其臨床進展幾乎停滯不前。
去年6月下旬,ABO2011臨床試驗獲得國家藥監(jiān)局批準,適應癥為系統化標準治療后進展或轉移的晚期實體瘤。目前處于臨床招募階段,計劃入組218人,去年10月18日第一例患者入組,截至今年4月29日,已入組13人。
這樣的速度,顯然不具有說服力。
/ 03 / 偶然與必然
和大多重要科學突破一樣,mRNA一夜成名歸功于數十年的厚積薄發(fā)。
從上世紀70年代萌芽到2020年疫苗的緊急獲批,mRNA技術發(fā)展之路充滿坎坷。比如,mRNA分子的關鍵修飾技術背后,是Katalin Karikó博士(2023年獲諾貝爾獎)在mRNA研發(fā)領域坐了幾十年“冷板凳”才探尋到的突破。
BioNTech和Moderna也是在這個領域,摸索、積累了十幾年,碰上新冠疫情,才讓它們意外收獲了成功的第一個里程碑。有業(yè)內人士曾言,如果不是這些積累以及這場大流行,mRNA疫苗的面世時間可能會推遲5到7年的時間。
偶然與必然的碰撞,mRNA技術承載了前所未有的期待,但真正的考驗在于,技術根基是否牢固,能否持續(xù)激發(fā)市場的想象力。放眼全球,能自信給出肯定答復的企業(yè),屈指可數。
從這個角度來說,國內mRNA企業(yè)遭遇的這場偶然變故,實際也是基于mRNA技術發(fā)展與行業(yè)變遷的必然。
相比海外,當新冠風口來襲,國內mRNA企業(yè)尚處于將將起步階段,但在資本簇擁下,它們都被推到了一個很高的位置。這為后續(xù)的發(fā)展埋下了風險的種子。
很多投資機構存在理解上的一個誤區(qū),就是希望、甚至催促被投企業(yè)能快速造出一款新冠疫苗來,但mRNA新冠疫苗只是一時的,真正有價值的是mRNA技術平臺,包括mRNA修飾、AI輔助序列設計、遞送載體平臺、制劑等方面。
這些技術的成熟與市場認可,不僅需要時間與深厚的技術積累,更需通過嚴格的臨床試驗驗證其安全性和有效性。
目前,只有少數企業(yè)如Moderna、Acuitas、Arbutus和艾博生物等,研發(fā)的脂質納米粒(LNP)技術經過大規(guī)模臨床驗證,而其他企業(yè)要么依賴Moderna開發(fā)的SM-102作為遞送系統的核心成分,要么自家的遞送系統及相關產品仍處于早期臨床階段,效果有待進一步數據支持。
因此,當新冠風口遠去,一批mRNA企業(yè)陷入“沉默”或“隕落”的結局。某種程度上,這是行業(yè)回歸理性后的必然結果,也是對技術積累與市場規(guī)律的再次確認。
只是,瑟瑟寒冬中,誰能拯救mRNA企業(yè)?
/ 04 / 拯救mRNA企業(yè)
相比兩年前整個mRNA賽道的炙手可熱,當激情逐漸退卻,才是真正拉開差距的關鍵時刻。
然而,前沿科技在早期總是會遇到投入巨大、效率低下、回報漫長的問題。但當前市場環(huán)境已經沒有太多耐心。
整個2023年,也只有少部分mRNA企業(yè)完成了融資,其中近半企業(yè)融資額不足億元。相比海外mRNA企業(yè)的燒錢力度,這些融資能為它們帶來多大的益處,還有待觀察。
6月25日,沃森生物發(fā)布公告稱,終止與艾博生物的兩款mRNA疫苗合作,包括新型冠狀病毒mRNA疫苗和帶狀皰疹mRNA 疫苗;與此同時,重設組織架構,mRNA疫苗成為公司六大BU之一。
需要說明的是,無論基礎科學研究,還是產業(yè)孵化,新療法/技術的騰飛都離不開厚積薄發(fā)。
Moderna的成功便離不開Flagship的一直陪伴。從2010年開始在Flagship內部孵化,到2012年Flagship為其提供約5000 萬美元的初始融資,到2015年1月Moderna融資4.5億美元,再到疫情期間的大放異彩,一路走來,Flagship與Moderna共同經歷了漫長的蟄伏與等待。
某種程度上,當前市場環(huán)境容錯率很低。在藥物研發(fā)的高風險領域,成功與失敗的天平往往只在一線之間,一旦失敗,市場便會迅速轉向,留下企業(yè)獨自面對挑戰(zhàn)。這無疑為mRNA企業(yè)的轉型發(fā)展之路帶來了重重障礙。
實際上,自2022年開始,仍然在研或短時間內無法推進至商業(yè)化階段的mRNA新冠疫苗的前景愈發(fā)暗淡后,國內多家mRNA企業(yè)紛紛轉向,意圖在腫瘤治療等領域探索,但遞送系統、加帽技術和規(guī);a工藝等關鍵因素,很大程度上決定著mRNA企業(yè)的生死。
在這背后,技術、人才、時間和資金等,缺一不可。
任何一個領域,科學上的進步能否在商業(yè)化中實現創(chuàng)新價值的兌現,都是一個未知數。但如果年輕的生物技術公司不追求突破性技術,產業(yè)資本不為潛在醫(yī)學突破的高風險長期項目提供支持,我們又如何打破卡脖子技術,引領行業(yè)變革呢?
此時此刻,依舊年輕卻已歷經風雨的mRNA企業(yè),迫切需要市場的理解、資本的耐心與政策的引導。
當然,更重要的還是自救,擺脫浮躁、繼續(xù)深耕,乃至改變行業(yè),始終保持那份最初的激情,去探索mRNA技術的無限可能,和屬于我們的輝煌時刻。
原文標題 : 拯救mRNA企業(yè)

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