由于能夠同時(shí)針對(duì)腫瘤細(xì)胞或腫瘤微環(huán)境(TME)中的兩個(gè)表位,雙特異性抗體(bsAbs)逐漸被成為下一代治療性抗體的一個(gè)重要和富有前景的組成部分。在過去的幾年里,中國越來越多的臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估bsAb的安全性和有效性,僅次于美國,中國是bsAb 療法研究的主要力量,中國在bsAb療法創(chuàng)新策略方面發(fā)揮著不可或缺的作用。

雙特異性抗體研究蓬勃發(fā)展從1997年到2020年,全球共有272項(xiàng)關(guān)于bsAbs研究的臨床試驗(yàn)。其中29%的研究由中國的制藥公司和機(jī)構(gòu)發(fā)起,緊隨美國之后,排名第二。全球bsAbs臨床試驗(yàn)主要集中在I期(n=161)、I/II期、II期和III期試驗(yàn)仍然很少。

2014年后,全球的抗腫瘤bsAbs研究進(jìn)入快速發(fā)展階段,而中國從2017年開始突破。I/II期和II/III期研究設(shè)計(jì)的數(shù)量逐漸增加,并且出現(xiàn)了新的bsAbs研究設(shè)計(jì)。目前,大多數(shù)臨床研究正在招募中,少數(shù)臨床研究因各種原因暫停。

關(guān)于作用機(jī)制BsAbs的作用機(jī)制包括不同類型。目前國際上bsAb研究的機(jī)制主要基于T細(xì)胞導(dǎo)向療法,而中國發(fā)起或參與的主要是基于雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷。

在全球范圍內(nèi),bsAb機(jī)制的研究重點(diǎn)主要在于T細(xì)胞募集和雙免疫檢查點(diǎn)阻斷,而對(duì)腫瘤靶向免疫調(diào)節(jié)劑的研究很少。

此外,與國際上對(duì)T細(xì)胞導(dǎo)向療法的關(guān)注相反,中國對(duì)雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷作用機(jī)制的研究趨勢逐漸增加。

關(guān)于靶點(diǎn)目前,國外和中國的在bsAb靶點(diǎn)的研究上仍側(cè)重于不同的目標(biāo)。國際上主要集中在基于CD3的bsAb(n=63),而中國研發(fā)企業(yè)更關(guān)注靶向PD-1(n=9)/PD-L1(n=7)軸的雙抗。

關(guān)于癌癥類型在中國和其他國家之間,bsAbs研究的腫瘤類型分布存在顯著差異。在國外bsAb臨床研究中,實(shí)體瘤(58%)和血液腫瘤(42%)各占近一半,血液腫瘤的亞型包括淋巴瘤和白血病。

而中國近91%的bsAbs臨床研究專注于實(shí)體腫瘤,而血液腫瘤的研究明顯被低估。

關(guān)于參與中心,國際bsAbs臨床研究以多中心設(shè)計(jì)(85%)為主,而中國的單中心設(shè)計(jì)(54%)和多中心設(shè)計(jì)(46%)基本相同。關(guān)于實(shí)體瘤分布,乳腺癌、肺癌、胃癌是前三大研究腫瘤類型。

在中國,胃癌、食管/胃食管交界(GEJ)癌、膀胱癌、膽道惡性腫瘤、鼻咽癌和胸腺癌更受關(guān)注。

縱覽bsAb全球的研發(fā)趨勢,可以發(fā)現(xiàn)在研究的作用機(jī)制、靶點(diǎn)和癌癥類型等多方面,國內(nèi)和國外有很大的不同。為了縮小與其他國家的差距,中國在構(gòu)建藥物生態(tài)系統(tǒng)和創(chuàng)新藥物研發(fā)方面做出了巨大努力。通過學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的結(jié)合,中國更先進(jìn)的科學(xué)發(fā)現(xiàn)和技術(shù)革命正在轉(zhuǎn)化為抗腫瘤藥物創(chuàng)新。此外,自2017年以來,中國國家醫(yī)藥產(chǎn)品管理局(NMPA)實(shí)施了一系列監(jiān)管改革,以支持鼓勵(lì)新藥創(chuàng)新的環(huán)境,優(yōu)化了藥品審批管理流程,加快了中國進(jìn)口藥品的審批速度。在國家政策的指導(dǎo)下,越來越多的國內(nèi)制藥公司已從關(guān)注仿制藥轉(zhuǎn)向“first in class”的新型抗腫瘤候選藥物。目前,中國在新藥研發(fā)和抗腫瘤bsAbs研究方面仍有很長的路要走。中國應(yīng)該重新審視bsAbs靶點(diǎn)的當(dāng)前分布,探索更豐富的腫瘤類型,并以開放的態(tài)度引進(jìn)更多的新技術(shù)和新產(chǎn)品。這樣,會(huì)有更多更有希望的bsAbs藥物問世,最終為癌癥患者帶來新的希望。下表囊括了國外截止2020年12月30日以及中國截止2021年8月24日之前,所以處于臨床研發(fā)階段的雙特異性抗體,標(biāo)注了名稱、開發(fā)公司、靶點(diǎn)以及主要的臨床試驗(yàn)和適應(yīng)癥。

參考文獻(xiàn):

1．Anticancer bispecific antibody R&Dadvances: a study focusing on research trend worldwide and in China． J HematolOncol． 2021; 14: 124．