前言

在過去的十年中，T細胞對腫瘤免疫監(jiān)視的作用得到了廣泛研究，而對B細胞的研究相對較少。

一些研究表明，B細胞的存在和功能可以被視為癌癥的一個重要預后因素。此外，漿細胞浸潤于腫瘤部位，即使數量很少的細胞也能產生大量的細胞因子和抗體。這些抗體可通過驅動抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和吞噬作用、補體激活以及增強樹突狀細胞的抗原呈遞而促進抗腫瘤免疫。
此外，B細胞本身可以向CD4＋和CD8＋T細胞呈遞抗原，從而在腫瘤微環(huán)境中形成抗原特異性免疫反應。B細胞也有助于腫瘤相關三級淋巴結構（TLS）的形成，TLS支持腫瘤特異性B細胞的進一步成熟和亞型轉換，以及腫瘤特異性T細胞反應的發(fā)展。同時，腫瘤浸潤性B細胞可能同時發(fā)揮促腫瘤和抗腫瘤作用，這取決于腫瘤微環(huán)境的組成、存在的B細胞表型及其產生的抗體。B細胞的功能

腫瘤浸潤性B細胞

B細胞可集中在腫瘤邊緣或形成各種復雜的腫瘤相關免疫聚集體，從無組織的小簇到有結構的TLS。這種結構的細胞組成可能因腫瘤的分期和起源以及其他因素而有很大差異，對各種轉移性和原發(fā)性腫瘤具有預后價值。特別是，在TLS和腫瘤浸潤淋巴細胞群中，T細胞和B細胞之間的抗原特異性相互作用似乎至關重要，而T細胞在腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤作用通常取決于與B細胞的合作

腫瘤特異性抗體

腫瘤內抗體首次發(fā)現于70年代，1996年，報告了原發(fā)性乳腺癌及其轉移的病灶中存在IgA1的情況。

多種證據表明，B細胞在腫瘤相關的TLS組織結構中經歷克隆增殖、高親和力抗體的選擇和同型轉換，最終轉化為效應／記憶B細胞和漿細胞。這些漿細胞可能存在于局部并產生高滴度的腫瘤特異性抗體，如乳腺癌、黑色素瘤和高度漿液性卵巢癌。這些抗體可以介導ADCC和CDC的腫瘤細胞殺傷作用，或促進抗體介導的巨噬細胞和粒細胞吞噬腫瘤細胞。

B細胞和抗體的促癌作用

在小鼠模型中的一些研究已經描述了B細胞的促瘤作用。特別是，同基因胸腺瘤、結腸癌和黑色素瘤在B細胞缺陷小鼠中的生長明顯慢于野生型小鼠或接受過繼轉移B細胞的B細胞缺陷小鼠。

包括人類癌癥，高水平的B細胞和／或漿細胞浸潤到腫瘤中與膀胱癌的侵襲性增加有關，浸潤性乳腺癌患者漿細胞和CD138＋B細胞浸潤率高也與較短的無復發(fā)生存率相關。B細胞的促腫瘤作用通常與免疫抑制B細胞亞群（Breg）的存在有關。

局部或全身產生的腫瘤特異性抗體也可能驅動致瘤效應。特別是，已經觀察到由腫瘤特異性抗體形成的持久性免疫復合物可能與不利的臨床結果有關，這可能是由于調節(jié)攜帶Fc受體的髓系細胞的活性所致。

總之，有足夠的證據表明，在某些情況下，腫瘤浸潤的B細胞、漿細胞和局部產生的抗體可能產生顯著的免疫抑制作用，從而保護腫瘤免受免疫介導的消除。

腫瘤中的抗體亞型

抗體是否具有促腫瘤或抗腫瘤作用的一個重要決定因素是抗體的亞型存在。

人IgG1抗體： 從抗腫瘤細胞毒性反應的角度來看，人IgG1抗體是最重要的，因為這些抗體可以與Fcγ受體（FcγR）結合，觸發(fā)ADCC和抗體介導的吞噬作用，并介導補體細胞毒性。此外，在樹突狀細胞和巨噬細胞上表達的FcγR可捕獲IgG結合的腫瘤抗原，并將這些抗原衍生肽提供給T細胞。

IgA、IgD和IgE抗體： 值得注意的是，在對TCGA－RNA－seq數據進行的黑色素瘤研究中，高比例的IgA、IgD或IgE與預后不良相關。高比例的IgA亞型也與KRAS突變亞型肺腺癌的陰性預后相關。

一般來說，IgA亞型通常是免疫抑制型B細胞的特征，在這個調節(jié)回路中，B細胞促進調節(jié)性T細胞（Treg）的增殖，而Treg細胞產生TGF－β，它介導亞型類別轉變?yōu)镮gA。

IgG4抗體：IgG4抗體缺乏抗腫瘤效應器功能，可阻斷腫瘤特異性IgG1反應。血清中所有IgG中高比例的IgG4與的不良預后相關，并且腫瘤特異性IgG4抗體已被證明由位于黑色素瘤病灶內的漿細胞原位產生。

在某些癌癥類型，IgG4也有積極作用，解釋尚不清楚，它可能與IgG4不能形成免疫復合物有關，后者可以刺激慢性炎癥和組織重塑過程，并最終誘導免疫抑制性髓系細胞表型。

IgG3抗體：盡管IgG1和IgG3都能觸發(fā)ADCC、吞噬、補體激活和抗原交叉呈遞，但與IgG1相反，IgG3與黑色素瘤患者的存活率呈中性或負相關。一種可能的解釋是，盡管IgG3抗體可以與激活的Fc受體相互作用，但有證據表明，這種作用是早期和短暫的，并且IgG3抗體通常具有較低數量的累積超突變和較低的親和力。

B細胞耗竭療法

鑒于B細胞的促瘤作用，使用B細胞耗竭的抗CD20抗體，如利妥昔單抗或奧伐單抗作為實體瘤治療已有研究。然而，臨床資料顯示，在IL－2治療轉移性腎細胞癌和黑色素瘤后，利妥昔單抗新輔助治療沒有效果。

其他幾項臨床試驗 （NCT01032122和NCT02142335）在沒有報告結果的情況下被終止或完成。另一項關于利妥昔單抗治療實體瘤的試驗正在進行中，目的是清除前列腺癌中浸潤腫瘤的B細胞（NCT01804712）。

小分子藥物如Ibrutinib是抑制B細胞的另一種選擇。Ibrutinib以BTK為靶點，BTK是B細胞受體和其他受體（FcγRs、Toll樣受體、G蛋白偶聯受體）以及B細胞存活、遷移和分化為漿細胞的關鍵介質。Ibrutinib已作為單一療法或與其他療法聯合用于治療各種實體瘤的臨床試驗中，但B細胞在其中的作用尚不清楚。

總之，已有的研究表明，全B細胞耗竭可能是一種抗腫瘤的干預措施，但其適用范圍可能僅限于B細胞起明顯負性作用的非常特殊的人群。

腫瘤免疫治療中的B細胞

考慮到ADCC是抗原特異性抗腫瘤B細胞反應的直接機制之一，刺激NK細胞的藥物，例如NKG2A的單克隆抗體monalizumab，有助于對高IgG1漿細胞患者產生更明顯的反應。

由于B和T細胞以及B和NK細胞的協(xié)同作用，B細胞可能促進PD－1阻斷療法。在非小細胞肺癌的新輔助抗PD－1治療中，免疫介導的腫瘤清除與TLS的局部形成和漿細胞的存在有關。

抗CTLA－4治療可顯著增加轉移癌患者的循環(huán)漿細胞數量。這一效應表明，CD4＋T細胞介導的抗體親和力成熟和漿細胞生成的刺激可誘導腫瘤相關B細胞在局部、引流淋巴結以及TLS中產生腫瘤特異性抗體。疫苗接種試驗也證明了TLS形成的誘導作用。

小結

綜上所述，B細胞不僅僅是腫瘤微環(huán)境中的旁觀者，而是能夠從根本上協(xié)調免疫反應的積極參與者。B細胞在一定條件下可以抵御腫瘤，主要是通過產生腫瘤特異性抗體和呈遞腫瘤抗原，但某些B細胞亞群和特異性抗體也可以抑制抗腫瘤免疫，促進腫瘤生長。

B細胞在腫瘤環(huán)境中的模糊作用決定了免疫治療方法的不同方向，要么激活陽性B細胞要么抑制陰性B細胞類型。因此，有關B細胞靶向治療的應用或與其他療法的結合，應該基于對B細胞譜的深入了解——每個癌癥亞型甚至每個患者。

分析、合理解釋和使用來自腫瘤相關B細胞的免疫球蛋白譜數據的能力正在成為這個故事的一個重要部分。

參考文獻：

1． B cells， plasma cells and antibody repertoires in the tumour microenvironment． Nat Rev Immunol． 2020．