在神經(jīng)元衰老的過程中，常見的基因組結(jié)構(gòu)異常或混亂（如DNA損傷、R環(huán)穩(wěn)態(tài)失衡等）可能會(huì)增加神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默�。�的風(fēng)險(xiǎn)。這些基因組紊亂可能會(huì)干擾神經(jīng)元的正常功能，從而引發(fā)或加劇神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展。

《EurekAlert》

5月8日消息

在大腦老化的背景下研究神經(jīng)退行性疾病，將測(cè)試細(xì)胞中被稱為 R 環(huán)的特殊基因組結(jié)構(gòu)與阿爾茨海默病等疾病之間的聯(lián)系。普渡大學(xué)（Purdue University）的研究人員 Hana Hall 之前發(fā)表在《細(xì)胞衰老》（Aging Cell）上的研究表明，阻止由 DNA 和 RNA 纏結(jié)構(gòu)成的 R 環(huán)可以減緩神經(jīng)元老化，她將在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）提供的 245 萬(wàn)美元 R01 研究經(jīng)費(fèi)的支持下，研究 R 環(huán)在神經(jīng)退行性疾病中的作用。

之前的研究于2022年1月20日發(fā)表在《Aging Cell》（最新影響因子：7.8）雜志上

阿爾茨海默病患者的大腦特征表現(xiàn)為錯(cuò)誤折疊的 β-淀粉樣蛋白斑塊、tau 蛋白的累積以及炎癥，這些變化會(huì)隨著時(shí)間的推移而累積�？茖W(xué)家們不知道這些變化是疾病的原因還是結(jié)果，但它們無(wú)疑是出錯(cuò)的過程的結(jié)果。Hall 懷疑，R 環(huán)更頻繁地出現(xiàn)可能產(chǎn)生細(xì)胞壓力，這些壓力累積起來(lái)會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默病中出現(xiàn)的一些變化。

“當(dāng)我們診斷出阿爾茨海默病時(shí)，傷害已經(jīng)造成，但這種傷害已經(jīng)累積了幾十年。” Hall 說(shuō)，她是普渡大學(xué)農(nóng)業(yè)學(xué)院的生物化學(xué)研究助理教授，也是 DNA 損傷和老化方面的專家， “如果我們能發(fā)現(xiàn)問題何時(shí)開始，并在那個(gè)地方開始預(yù)防，又會(huì)怎樣呢？”

預(yù)防的方法之一可能在于導(dǎo)致 R 環(huán)形成的一系列化學(xué)反應(yīng)或通路。在 NIH 的資助下，Hall 將研究一種涉及特定化學(xué)標(biāo)記（如N6-甲基腺苷或m6A）的通路，已知該標(biāo)記有助于清除 RNA-DNA 纏結(jié)。阿爾茨海默病患者的腦細(xì)胞中 m6A 水平較低，Hall 的工作將測(cè)試這一聯(lián)系。

“我們知道 R 環(huán)在老化神經(jīng)元中累積，我提出在神經(jīng)退行性疾病期間也發(fā)生了類似的過程，但這個(gè)過程加速了，” Hall 說(shuō)，“老化大腦中有許多通路被錯(cuò)誤調(diào)節(jié)，我認(rèn)為 R 環(huán)累積在很大程度上導(dǎo)致了這些問題。”

在細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，長(zhǎng)雙鏈 DNA 編碼了維持和復(fù)制生命所需的所有材料的指令。當(dāng)這些鏈條（包括拼寫特定蛋白質(zhì)指令的基因）不使用時(shí)，它們會(huì)被壓縮并松散地捆綁在一起。當(dāng)需要特定蛋白質(zhì)時(shí)，該基因的 DNA 會(huì)被解開，暫時(shí)分離出該部分，然后一個(gè)分子馬達(dá)沿著 DNA 的一側(cè)移動(dòng)，將其轉(zhuǎn)錄成互補(bǔ)的 RNA 鏈。

通常，RNA 鏈在組裝時(shí)會(huì)從 DNA 上懸掛下來(lái)，并在復(fù)制完成時(shí)脫離。但有時(shí)，RNA 會(huì)與 DNA 的某一部分結(jié)合，導(dǎo)致基因表達(dá)受阻。細(xì)胞有許多機(jī)制來(lái)防止或消除 R 環(huán)。但如果這些機(jī)制失敗，細(xì)胞會(huì)剪切 RNA-DNA 纏結(jié)的結(jié)合部分并將其從細(xì)胞核中清除出去。這解決了阻礙，但產(chǎn)生了兩個(gè)問題：首先，在細(xì)胞的某一部分，RNA-DNA 雜合體吸引了免疫系統(tǒng)的注意，引起炎癥；其次，留在細(xì)胞核中的 DNA 現(xiàn)在受損了。

“化學(xué)標(biāo)記（如m6A）的缺失會(huì)使 R 環(huán)穩(wěn)定，從而導(dǎo)致更多的DNA損傷，”Hall說(shuō)，“我們的細(xì)胞可以修復(fù) DNA，但隨著年齡的增長(zhǎng)，DNA 修復(fù)的效率會(huì)降低，因此我們會(huì)有更多的 R 環(huán)和更多的 DNA 損傷。這對(duì)細(xì)胞來(lái)說(shuō)是非常危險(xiǎn)的。”

穩(wěn)定的 R 環(huán)對(duì)神經(jīng)元來(lái)說(shuō)是一個(gè)特別的問題，因?yàn)樯窠?jīng)元不像我們體內(nèi)的其他細(xì)胞那樣會(huì)自我替換。因此，在我們的一生中，神經(jīng)元細(xì)胞中 R 環(huán)的累積等問題可能會(huì)導(dǎo)致基因受損和神經(jīng)元功能喪失。

作為該資助的一部分，Hall 將使用果蠅這一優(yōu)秀的模型生物來(lái)研究老化和阿爾茨海默病，以調(diào)節(jié) m6A 的水平，并觀察這是否能減少穩(wěn)定 R 環(huán)的數(shù)量，從而減少 DNA 損傷。盡管大約 70% 的人類疾病相關(guān)基因在果蠅中是保守的，但 Hall 的下一步將是研究 R 環(huán)、基因組不穩(wěn)定性和神經(jīng)炎癥在哺乳動(dòng)物模型生物（如植入人腦tau蛋白的大鼠神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)物）之間的聯(lián)系。

2022年發(fā)表在《細(xì)胞衰老》（Aging Cell）雜志上的論文中，Hall 展示了在果蠅視網(wǎng)膜的光感受器神經(jīng)元中減少 R 環(huán)水平會(huì)減緩視覺功能的漸進(jìn)性喪失。

“這確實(shí)是第一篇關(guān)于神經(jīng)元老化過程中 R 環(huán)的論文，” Hall 說(shuō)，“這一發(fā)現(xiàn)讓我們有信心提出，與老化相似，患病神經(jīng)元可能因 R 環(huán)累積而受損。”

創(chuàng)立于1869年的普渡大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Purdue University

Common genomic tangles in aging neurons may contribute to neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s disease

Reference：

Jauregui-Lozano, J., Escobedo, S., Easton, A., Lanman, N. A., Weake, V. M., & Hall, H. (2022). Proper control of R-loop homeostasis is required for maintenance of gene expression and neuronal function during aging. Aging Cell, 21, e13554. https://doi.org/10.1111/acel.13554

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       原文標(biāo)題 : 老化神經(jīng)元中的常見基因組纏結(jié)可能促成神經(jīng)退行性疾病