患者群體規(guī)模龐大的降血脂藥物，一直是各大藥企必爭之地，國內(nèi)藥企自然不會缺席。

8月16日，據(jù)NMPA官網(wǎng)，信達(dá)生物PCSK-9抑制劑托萊西單抗注射液獲批上市，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常。

這是首個上市的國產(chǎn)PCSK9抑制劑。這也預(yù)示著，一場PCSK9抑制劑的國產(chǎn)化大戰(zhàn)，正式拉開序幕。

/ 01 / 新一代降脂藥

尋找下一個他汀類藥物，無疑是各大藥企的目標(biāo)。這一背景下，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）逐漸走向前臺。

PCSK9基因最早于2003年被報道。有研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9對于維持體內(nèi)膽固醇穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著重要作用，由此成為第三個被發(fā)現(xiàn)的與膽固醇代謝有關(guān)的基因。

2011年，一項臨床前研究發(fā)現(xiàn)PCSK9功能缺失的患者LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇，即“壞膽固醇”）降低28%，冠心病風(fēng)險降低88%；2012年，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志報道了關(guān)于REGN727的3個臨床I期試驗，證實了PCSK9單抗可以顯著降低健康志愿者和家族性高膽固醇血癥受試者的LDL-C。

隨著研究的不斷深入，PCSK9的神秘面紗被逐漸揭開。原來，血液中存在的低密度脂蛋白（LDL）主要通過與其受體（LDL-R）特異性結(jié)合，然后將“壞膽固醇”整合入細(xì)胞內(nèi)，使其在肝臟中被清除。

而PCSK9可以與LDL-R結(jié)合，導(dǎo)致后者加速降解。LDL缺少受體導(dǎo)致其攜帶的LDL-C無法被肝臟清除，人體內(nèi)的“壞膽固醇”含量也就自然而然升高了。

機(jī)理明確，那么針對PCSK9靶點的藥物研發(fā)，思路也就非常清晰了，主要有兩種。一是阻止PCSK9與LDL-R結(jié)合，如單抗；二是抑制PCSK9分子的表達(dá)或干擾PCSK9分泌，如iRNA、反義寡核苷酸、小分子抑制劑等。

目前，已經(jīng)上市的主要是PCSK9單抗。賽諾菲的Alirocumab、安進(jìn)的Evolocumab已在海外上市多年，并且在國內(nèi)上市進(jìn)入醫(yī)保。

而信達(dá)生物PCSK9抑制劑托萊西單抗的上市，則是解除了進(jìn)口藥物壟斷的格局。

/ 02 / 一場新的大戰(zhàn)

不過，托萊西單抗的上市，同時也預(yù)示著一場新的大戰(zhàn)拉開序幕。

從研發(fā)格局來看，期待在這一市場有所作為的國內(nèi)藥企較多，目前包括恒瑞醫(yī)藥、康方生物的同類PCSK9均已進(jìn)入上市申請階段。除此之外，包括君實生物等后來者均在加速向前。

這也意味著，PCSK9單抗未來的位次之爭，離不開臨床數(shù)據(jù)的支撐。托萊西單抗的此次批準(zhǔn)，是基于托萊西單抗三項III期臨床試驗（CREDIT-1、CREDIT-2和CREDIT-4）的研究結(jié)果。

結(jié)果顯示，與安慰劑相比，托萊西單抗可降低LDL-C水平約57%~65%，且可維持長期治療療效；

此外，托萊西單抗還可明顯降低總膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B及脂蛋白a水平。

與此同時，作為PCSK9單抗的托萊西，還面臨其它機(jī)制藥物的競爭。目前，諾華的siRNA療法Leqvio也已經(jīng)在國內(nèi)申請上市。

Leqvio通過基因沉默的方式，直接阻止肝臟產(chǎn)生PCSK9蛋白，以達(dá)到持久的治療效果。

根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，在前三個月完成兩次注射后，患者接下來只需要每半年注射1次，就能維持降脂效果。相比之下，單抗類藥物用藥間隔最長的也僅為6周/1次。不過，在依從性勝出的同時，價格方面Leqvio占據(jù)劣勢地位。

總的來說，“降血脂”市場前景無量，但競爭也總是無比激烈。如何基于自身實力，在這一領(lǐng)域卡住身位，是每一家國內(nèi)藥企需要考慮的問題。

       原文標(biāo)題 : 信達(dá)生物PCSK9抑制劑上市，重磅降脂藥拉開國產(chǎn)化大戰(zhàn)序幕